על האבחון וההתנהלות במקרים של יתר סידן בדם (hypercalcemia) חלק א`.

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל
המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית
וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

היפּרקלצמיה הוא ממצא שכיח יחסית
במאושפזים בבתי חולים, והוא עלול להיגרם

ב-90% מהמקרים מ-2 סיבות: תרחיש של hyperparathyroidism או מצבי ממאירות. הגדרת
היפרקלצמיה מתייחסת לריכוזי סידן בנסיוב הגבוהים בשתי סטיות תקן מעל הרמה הממוצעת
של סידן בלפחות 2 דגימות נסיוב הנלקחות מאותו מטופל בהפרש זמן של לפחות שבוע אחד
לאורך מעקב של שלושה חודשים.

רמת סך-הסידן בנסיוב במבוגרים נעה
בדרך כלל בתחום שבין 8.6 עד 10.4 מיליגרם/ד"ל, כאשר בערך 45% של הסידן בדם
קשור לחלבוני הפלזמה ובעיקר לאלבומין, ובערך 10% מהסידן קשור לאניונים כגון פוספאט
וציטראט. סידן "חופשי" או סידן יוני הידוע כ-ionized calcium, המהווה כ-45% מסך הסידן
נמצא בנסיוב בטווח הריכוזים בין 4.68 ל-5.32 מיליגרם/ד"ל.

למרות שסידן יוני הוא הסידן הזמין
לשפעול תהליכים תוך-תאיים, בשגרה הרפואית נדרשת ומתבצעת מדידה של סך הסידן (הקשור
והחופשי). יחד עם זאת, כאשר ריכוזי החלבון בנסיוב משתנים באופן בולט, רמת סך
החלבון בנסיוב עלולים להשתנות באופן ניכר בעוד שרמת הסידן היוני נותרת יציבה.

בתרחיש כזה ניתן לחשב את סך רמת הסידן
בדם על ידי שימוש בנוסחה: סך רמת הסידן בנסיוב +
(40 פחות ריכוז אלבומין
בנסיוב) X
0.02.
צריך לקחת בחשבון, ששינויים בחומציות הדם (pH),
יכולים לשנות את קבוע שיווי המשקל של הקומפלקס אלבומין-סידן יוני, כאשר חמצת (acidosis) מפחיתה את חוזק הקשר בין
השניים, ואילו בּסֶסֶת (alkalosis)
מגבירה את החוזק של קשר זה.כאשר צפויים שינויים משמעותיים  ברמת חלבוני הפלזמה או ב-pH, מומלצת מדידת סידן יוני
כדי לקבוע את הרמה הפיזיולוגית של סידן. 

מהי
השכיחות של היפרקלצמיה באוכלוסייה?

מצב של היפר-פארא-תירואידיזם ראשוני
הוא מפגע אנדוקריני שכיח יחסית, שמוצאים ב-1 עד 7 אנשים מתוך 1,000 (עפ"י Yu וחב' ב-Clinical Endocrinology משנת 2009). תרחיש זה
מקובל כגורם השכיח ביותר להיווצרות היפרקלצמיה, שמשפיעה בעיקר
על האוכלוסייה הקשישה יותר (מעל גיל 65 שנה), כאשר נשים חשופות יותר לתרחיש זה פי
2-3 יותר מאשר גברים.

השכיחות של היפר-פאראתירואידיזם ראשוני פחות מוגדרת, כאשר
הנתונים מבריטניה ומארה"ב מצביעים על טווח התרחשות רחב: מ-0.41 עד 21.6 מקרים
לכל 100,000 באוכלוסייה מדי שנה (עפ"י Vermers וחב' ב-Journal of Bone
Mineral Research משנת 2006). הבדל ניכר זה בנתוני השכיחות של
היפר-פאראתירואידיזם נובע מהטרוגניות בשיטות הסריקה של האוכלוסיות למפגע זה, אך גם
על רקע התרחשות מפגע זה באותה אוכלוסייה באופן בלתי הדיר.

הנתונים על התרחשות
היפרקלצמיה מסיבות אחרות פסקניים עוד פחות. במבוגרים בארה"ב, נמצא 2.7% של
היפרקלצמיה בממאירויות שונות (Gastanaga וחב' ב-European J Cancer משנת 2013), ואילו בילדים עם סרטן מוצאים היפרקלצמיה רק
ב-0.5-1.0% מהמקרים (McKay ו-Furman ב-Cancer משנת 1993). 

מה גורם להיפרקלצמיה?

מנגנונים הכרוכים ברמת יתר של סידן בנסיוב, מחולקים באופן קלאסי לשתי
קטגוריות: אלה הנעשים בתיווך של הורמון פארא-תירואידי (PTH), וכאלה שאינם מתווכים על
ידי הורמון זה.

סיבות להיפרקלצמיה הקשורות ליותרת בלוטת התריס (פארא-תירואיד), כוללות
היפר-פאראתירואידיזם ראשוני (כולל הצורות הגנטיות השונות) וכן היפר-פרארתירואידיזם
שלישוני.

יתר פעילות שלישוני של יותרת בלוטת התריס (tertiary
hyperparathyroidism) – רקמת יותרת בלוטת התריס אוטונומית שאינה רגישה לסידן בעקבות
גירוי שניוני קבוע. כידוע הורמון יותרת בלוטת התריס, PTH, הוא המווסת העיקרי של
ההומאוסטאזיס של סידן והפרשות הורמון זה משנות את וויסות רמות סידן בנסיוב, על ידי
השפעתו על איברי מטרה שונים כגון העצם, הכליות והמעי.

צורה גנטית מיוחדת מיוצגת על ידי תרחיש הידוע כ-familial benign
hypocalciuric hypercalcemia, או תרחיש משפחתי שפיר של היפרקלצמיה על רקע הפרשת חסר של סידן
בשתן. תרחיש זה נובע משינוי בתפקוד של הקולטנים "החשים" בסידן, ובכך חלה
ירידה ברגישות של קולטנים אלה לעלייה ברמת הסידן החוץ-תאי, שכן הקולטן לסידן
ביותרת בלוטת התריס ובכליה אינו רגיש מספיק לסידן ומתנהג כאילו הוא מצוי בסביבה
דלת סידן.

מצב כזה פוגע ביכולת הדיכוי של הפרשת PTH על ידי תאי יותרת בלוטת
התריס, ומביא להמשך ספיגה מחדש (reabsorption) של סידן על ידי תאי האבוביות (tubuli) בכליות. כתוצאה מכך,
אנשים אלה מפתחים הפרשה מופחתת של סידן בשתן (hypocalciuria), וממילא גם
היפרקלצמיה.  

גם היפרקלצמיה מושרית על ידי טיפול בליתיום יכולה להיחשב כצורה הפיכה
של היפרקלצמיה המתווכת על ידי ההורמון PTH. ליתיום יכול לגרות באופן ישיר הפרשת PTH ולהגביר את הספיגה מחדש
של סידן באבוביות הכליה. כאשר מפסיקים מתן ליתיום חוזרת רמת הסידן בנסיוב
לתקנה.

היפרקלצמיה המתווכת על ידי גורמים שאינם קשורים ל-PTH:

רמת יתר של סידן בנסיוב שמקורה אינו ביותרת בלוטת התריס, קשורה בעיקר
למספר גורמים: ממאירות, קלציטריול (או 1,25 dihydroxy
vitamin D), לציטוקינים אחדים או לחלבון הידוע כ-PTH-related protein (להלן PTHRP).

היפרקלצמיה שמקורה בממאירות:

בגידולים פארא-נאופלסטיים שונים יש הפרשה של PTHRP על
ידי הגידול עצמו. בין גידולים אלה ניתן לכלול את קרצינומה
קשקשית ( squamous) של הריאה הנחשבת כמשמעותית ביותר בתחום זה, קרצינומה של תאי
הכליה ( renal cell carcinoma), קרצינומה של שלפוחית השתן, קרצינומה הֶפּטוֹצלולארית (hepatocellular
carcinoma), גידולי שחלה, גידולי לבלב וגידולים בבלוטת הרוק (פארוטיד). כמו
כן גרורות הורסות עצם (אוסטאוליטיות) בעצמות – מגידולי שד, גידולי ריאות ואלה של
בלוטת הערמונית, וכן בגידולים המאטולוגיים דוגמת multiple
myeloma, בהם קיים מרכיב של הרס רקמת עצם.

יצירת-יתר של קלציטריול מייצגת מנגנון מפתח בהתפתחות של היפרקלצמיה הקשורה למספר
סוגי ממאירות מחלות גרנולומאטיות.

תאים סרטניים וגרנולומות יכולים לבטא ביתר את האנזים 1-α hydroxylase, ובכך להגביר יצירת
קלציטריול הפעילה פיזיולוגית מצורת calcidiol או 1-hydroxy vitamin D. על ידי כך יש ספיגה מוגברת של סידן מהמזון במעי, וכן נוצרת הפרשת
יתר של סידן בשתן, אך גם מוצאים היפר-קלצמיה.

יש לציין גם מקרים נדירים של היפר-פאראתירואידיזם אקטופי, דהיינו
הפרשת יתר של PTH מרקמות בגוף שאינן יותרת בלוטת התריס.

היפר-קלצמיה כתוצאה שצריכת מְשֲתנים (diuretics) ממשפחת התיאזידים:

משתנים אלה הנצרכים באופן שכיח ביותר, והם יכולים להגביר את הספיגה
מחדש של סידן באבוביות הכליה, מה שיתבטא ב-hypocaciuria אך גם בהיפר-קלצמיה.

על פי Grieff ו-Bushinsky ב-Seminars in Nephrology משנת 2011 ו-Wermers וחב' ב-American Journal of Medicine משנת 2007, כ-8% מצורכי
משתנים תיאזידיים מפתחים היפרקלצמיה.

מפגעים אנדוקריניים:

היפר-קלצמיה שכיחה יחסית באנשים עם היפר-פאראתירואידיזם, והיא קשורה
כנראה לעליות בתהליכי ספיגת עצם הנובעים מקישור הליגנד RANKL לקולטן RANK, תהליך שמעודדת יצירת יתר
של הורמוני בלוטת התריס. נפרט מעט: תאים בוני עצם, (אוסטאובלסטים)
מבטאים את החלבון Receptor Activator of Nuclear factor Kappa Ligand , או
בקיצור RANKL, שהוא למעשה ליגנד הנקשר לקולטן שלו (RANK), השייך למשפחת-על של
קולטני הציטוקין TNF או tumor necrosis factor. הקולטן RNNK מבוטא על פני תאים קְדָם-אוסטיאוקלסטים, והוא משרה את הפיכת
האחרונים לתאים אוסטיאוקלסטים בשלים, ו"זוללי עצם". החלבון הליגנדי RANKL, שנקשר בתאים
לקולטן RANK, משפיע על גורם בגרעין התא הידוע כ- kB, המעודד יצירתם ופעילותם
של אוסטאוקלסטים.

נמשיך ונדון בהיפרקלצמיה במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.