על האבחון וההתנהלות במקרים של יתר סידן בדם (hypercalcemia) חלק ג`

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל
המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק ב' לחץ כאן      לקריאת חלק א' לחץ כאן

בניגוד למה שנצפה במאושפזים, בנבדקים במסגרת אמבולטורית, היפרקלצמיה
מיוחסת לרוב להיפר-פאראתירואידיזם ראשונית.

יש כמו כן מצב בו מתגלה היפר-קלצמיה מתונה בפאנל של בדיקות דם שגרתיות
אצל נבדקים ללא כל תסמינים.

ממצא של היפר-קלצמיה חייב להיות מאושש על ידי בדיקה חוזרת מתוקנת לרמת
אלבומין, כמו גם בדיקת תפקודי כליות. בנוסף, יש למדוד את רמת ההורמון PTH. מומלץ גם למדוד רמת
ויטמין D, שכן רמות נמוכות של 25(OH)D בנסיוב, מאוד שכיחים
בנבדקים עם היפר-פאראתירואידיזם ראשוני.

הטיפול במקרי היפר-קלצמיה:

ללא קשר לסיבה לעודף רמת סידן בדם, כל אלה עם ממצא זה אמורים להיות
מטופלים על ידי שתיית נוזלים מרובה מהרגיל.

טיפול בהיפרקלצמיה מתונה:

רמות של סידן בנסיוב שאינן עולות על הרמה הנורמאלית ביותר מ-1
מיליגרם/ד"ל או רמה שאיה עולה על 12.0 מיליגרם/ד"ל, מיוחסות בדרך כלל על
ידי היפר-פאראתירואידיזם ראשוני. מבוגרים בגיל מעל 50 שנה עם רמות סידן כאלה, וללא
נזק לאיבר זה או אחר ימשיכו להיות במעקב תרופתי לרמת סידן ללא כל צורך בהתערבות
תרופתית. לעומת זאת, אלה עם רמה הגבוהה מ-12.0 מיליגרם/ד"ל, גם אם אינם
תסמיניים, אמורים להיות מופנים לטיפול מתקדם, שבמקרים של היפר-פאראתירואידיזם
ראשוני יכול אך להיות טיפול ניתוחי.                                                                                              

בנוסף, ובלי קשר לרמות הסידן,יש לבצע באחרונים בדיקות לתפקודי כליות
ואף בדיקות הדמיה לבירור סיבוכי שלד זאת על פי ההנחיות העדכניות הנובעות מממצאי
מחקר PRIMARA
 שהתפרסמו בשנת 2014 ב-European
Journal of Endocrinology של Schwarz וחב', וכן ממחקריהם של Silverberg וחב' משנת 2014 ב-Journal of
Clinical Endocriniology & Metabolism ושל Balzikian וחב' שהופיע באותו כתב עת בשנת 2014.

ממצאי שלד כגון אוסטאופורוזיס או פגיעה כלייתית כגון נפרוליתיאזיס
ונפרוקלצינוזיס (הסתיידות ויצירת אבני כליות), כמו גם פינוי קראטינין בשתן ברמה
הנמוכה מ-60 מ"ל/דקה, או רמת סידן בשתן ברמה של למעלה מ-10.0 מילימול' ל-24
שעות (כאשר ריכוז הנורמה נמוך מ-6.9 מילימול' ל-24 שעות), מה שמהווה סיכון מוגבר
ליצירת אבני כליות, כל אלה בגיל מתחת ל-50 שנה, מהווים קריטריונים לניתוח באלה עם
היפר-פאראתירואידיזם ראשוני גם אם רמת הסידן בדמם אינה עולה על 12.0
מיליגרם/ד"ל.

אלה המסרבים להתנתח או שניתוח אינו מתאפשר אצלם מסיבות שונות, חייבים
לצרוך מדי יום כמויות נוזלים מעל הממוצע המקובל, וצריכים להימנע משימוש בתרופות
כגון משתנים ממשפחת התיאזידים, שעלולים להגביר רמות סידן בדם.

לאחרונה, אושר לשימוש התכשיר cinacalcet, שנמצא במחקר פרוספקטיבי תצפיתי להיות יעיל
בהפחתת רמת סידן באלה עם היפר-פאראתירואידיזם ראשוני משפחתי, אך אין לו השפעה על
צפיפות העצם או על רמת סידן בשתן.

כאשר cinacalcet נלקח פומית במינונים של 30-120 מיליגרם ליום הוא נסבל בהחלט, פרט
לבחילה קלה, איגוד אשרור התרופות האירופי (EMA) בשנת 2008, וה-FDA בשנת 2011, אישרו את השימוש ב-cinacalcet באנשים שאינם יכולים
לעבור הרחקה של יותרת בלוטת התריס.

טיפול בהיפרקלצמיה חמורה:

כאשר רמת סידן בנסיוב עולה על 14.0 מיליגרם/ד"ל, מתחייבת הפניה
לאשפוז, כאשר הטיפול האגרסיבי המיידי כולל מתן עירוי ורידי של נוזלים (3-4 ליטר של
saline). יש כמובן לנקוט באמצעי
זהירות לגבי העירוי באלה עם מחלת לב, או עם מחלת כליות.

באחרונים יש לנטר רמת אלקטרוליטים ולבצע א.ק.ג. במהלך עירוי הנוזלים. משתני
לולאה כגון furosemide, שמסוגלים באופן תיאורטי להחיש הפרשת סידן בשתן, עלולים מנגד
להחמיר את מאזן האלקטרוליטים, לכן יש לנקוט זהירות יתר בטיפול בהם.

מטה-אנליזה שהתפרסמה על ידי LeGrand וחב' בשנת 2008 ב-Annals of
Internal Medicine, לא מצאה הצדקה לטיפול ב-furosemide במטופלים עם היפר-קלצמיה.

כיוון שהמנגנון העיקרי האחראי להיפקלצמיה חמורה קשור לספיגת עצם
מוגברת הנובעת משפעול של תאים אוסטאוקלסטים, טיפול בבי-פוספונאטים הוא הטיפול
המקובל, בהיותם מעכבים את פעילות תאים אוסטאוקלסטים. התכשירים pamidronate  ו-zoledronic acid אושרו על ידי ה-FDA לטיפול בהיפרקלצמיה
כתוצאה ממאירות. שני התכשירים הוכיחו יעילותם בניסויים קליניים: pamidronate  בניסוי של Purohit וחב' שהתפרסם ב- British Journal
of Cancer  כבר בשנת 1995, וחומצה זולדרונית בנוסי של Kawada וחב' משנת 2005 ב-Japan Journal
of Oncology.

אין ספק שהתכשיר המתקדם מבין השניים ביעילותו היא חומצה זולדרונית,
כפי שהדגימו Major וחב' בשנת 2001 ב-Journal of Clinical Oncology.

עירוי ורידי בודד משך 15 דקות של חומצה זולדרונית, במינון של 4
מיליגרם מומסים ב-100 מיליליטר של saline, הביא לנורמליזציה מוחלטת של ריכוזי סידן בנסיוב, לאחר פחות מ-3
ימים מהטיפול, וזאת ב-80-100% מהמטופלים.

תופעות הלוואי של הטיפול המתואר בחומצה זולדרונית הן חום חולף וכאבי
שרירים קלים. אין לטפל בחומצה זולדרונית באלה עם ערכי פינוי קראטינין הנמוכים מ-30
מיליליטר לדקה. כחלופה, ממליץ ה-EMA על טיפול ב-ibandronate שגם הוא בי-פוספונאט, אלא שההשפעה הטוקסית שלו על כליות נמוכה.

באלה מהמטופלים בהם עירוי ורידי עם הבי-פוספונאטים המתוארים מחוץ
למסגרת אשפוזית עלול להיות מסובך לוגיסטית, ניתן להמליך על הזרקה עצמית תת-עורית
עם התכשיר clodronate שהוא  יעיל
בהפחתת רמת סידן, וכן הוא בעל טוקסיות נמוכה (עפ"י Roemer-Bécuwe וחב' ב-Journal Pain
Symptom Management משנת 2003.

חלופה נוספת לטיפול בהיפרקלצמיה 
היא השימוש בקלציטונין, שמביא להפחתה מהירה ברמת הסידן, על ידי שהוא מעכב
ספיגת עצם ואף מפחית את הספיגה מחדש של סידן באבוביות הכליה. אך הלקות של
קלציטונין היא בהשפעה קצרת הטווח שלו.

 ממצא עדכני אחר, הוא
שבמטופלים עם היפרקלצמיה עיקשת של ממאירות, למרות טיפול בעירוי עם בי-פוספונאטיים
ניתן לטפל על ידי הזרקה תת-עורית של denosumab, כאשר הטיפול הוא במינון של 120 מיליגרם
בימים 1, 8, 15 ו-29, ולאחר מכן כל 4 שבועות, נמצאה הפחתת סידן תוך 10 ימים ב-64%
מהמטופלים (עפ"י Hu וחב' משנת 2014 ב-Journal of Clinical Endocrinology & Metabolisn.

הנוגדן החד שבטי denosumab כולו ממקור של תאי אדם, נקשר לליגנד RANK ומונע את ההבשלה, השפעול
והתפעול של תאים אוסטאקלסטים.

הוא יכול להינתן גם לאלה עם פינוי קראטינין הנמוך מ-30 מ"ל לדקה.
גם טיפולי דיאליזה פריטונאלית מהווים חלופה כטיפול להפחתה של רמות סידן גבוהות
במיוחד.

טיפולים שונים יכולים להילקח בחשבון באנשים עם היפרקלצמיה מסיבות
אחרות, כגון זו הנגרמת על ידי "הרעלה" בעודף ויטמין D, או במפגעים
גרנולומטוזיים.

כיוון שבמקרים האחרונים עודף הסידן נובע מיצירה מוגברת של calcidiol או 25(OH)D, הרי שתרופות המחישות את המטבוליזם של
ויטמין D כמו גלוקו-קורטיקואידים
עשויים להיות יעילים.

פרדניזון מעכב את פעילות האנזים 1-α-hydrolase, ןמשפעל את האנזים 24-hydroxylase , ובכך הוא מפחית היפרקלצמיה. הטיפול המקובל
הוא במתן פומי יומי במינון של 20-40 מיליגרם, והשפעת טיפול זה ניכרת תוך 24-72
מהתחלתו.

נסכם את הסדרה על היפרקלצמיה בתרשים המבטא את סדרת הבירורים
להיווצרותה.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.