על האבולוציה המרתקת של הטיפול בחוסמי בתא (Beta blockers) במחלות לב

על האבולוציה המרתקת של הטיפול בחוסמי בתא (Beta blockers) במחלות לב

חלק ב` – לחץ כאן לחלק א`
פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

אי-ספיקת לב היא מחלה קטלנית שהגיעה לממדי מגפה בחברה המערבית. יתרה מזאת, איכות חייהם של אנשים הסובלים מאי-ספיקת לב נפגמת באופן משמעותי הן בהיבט של המגבלות הפיסיות, בתלות המתמשכת בנטילת מספר לא קטן של תרופות, ובנטל הפסיכולוגי הכבד של מי שמוכתר "כחולה לב". רבים מהסובלים מאי ספיקת לב מתאשפזים לעתים מזומנות בשל בעיות הלב הטורדות, או נזקקים לביקורים תכופים אצל הקרדיולוג המטפל, לצורך מעקב ובדיקות אינספור. בארה"ב יש 2.5 מיליון אשפוזים בבתי חולים מדי שנה בגין אי-ספיקת לב. בערך 30-40% מכלל המתאשפזים בפעם הראשונה יזדקקו לאשפוז נוסף במהלך 6 החודשים הקרובים. אמנם כן, התרופות העיקריות המקובלות בטיפול הקרדיאלי כגון מעכבי האנזים המהפך-אנגיוטנסין (ACE), דיגיטָליס וסְפירונולָקטון, הפחיתו את תכיפות האשפוזים של אלה עם אי-ספיקת לב, אך היא נותרה מאוד משמעותית. לכן האתגר הטיפולי בחולים עם אי ספיקת לב היה להקל עוד יותר על הסבל (morbidity) המצטבר, וניסויים קליניים רבים נערכו באמצע שנות ה- 90 הראו שתוספת של חוסמי בתא לטיפול עם חוסמי ACE ודיגיטליס הפחית בממוצע את מספר האשפוזים בממוצע בכ- 22%, שִפרו את איכות החיים, ובניסויים שונים מספר הפטירות פחת ב- 20-34%.

חוסמי בתא (beta blockers) נמצאים איתנו מאמצע שנות ה- 60 מאז הכנסתה של התרופה Propanolol לשימוש רפואי בעיקר במצבים הבאים:
א. הפרעות בקצב הלב;
ב. תעוקת חזה (angina pectoris);
ג. יתר-לחץ דם;
ד. הגברת פעימות הלב (טאכיקרדיה) בעקבות יתר תריסיות;
ה. מיגרנה;
ו. פיאוכרומוציטומה-גידול ביותרת הכליה הגורם לייצור-יתר של קטכולאמינים-הורמונים המגבירים לחץ דם בין השאר.

Propanolol פועלת על ידי חסימה לא ברִרָנית של קולטני בתא האדרנרגיים בשריר הלב, בשרירים החלקים של כלי הדם וכן בסימפונות. התרופה מורידה את קצב הלב, את מידת ההתכווצות של שריר הלב, את תפוקת הלב ואת תצרוכת החמצן של הלב. היא מעלה לעומת זאת את זמן הסיסטולה (תהליך כיווץ הלב והזרמת הדם) ונפח הלב. בנוסף Propanolol מפחיתה את מהירות ההולכה החשמלית דרך קשרי ה- sinoatrial SA וה-AV atrioventricular של הלב, את האוטונומיות (עצמוניות) של שריר הלב ואת לחץ הדם. למרות שידוע שנים על כך שחוסמי-בתא משפרים את מצבם של חולים כרוניים עם אי-ספיקת לב ומאריכים את חייהם, הם נותרו לא-מנוצלים יחסית בשגרת הטיפול הרפואי של החולים האחרונים כפי שהיה אולי מתבקש. הטיפול הפחות רווֵח בחוסמי-בתא נבע מדאגת הרופאים שמא התחלת טיפול בתרופות אלה מורכבת וקשה ליישום, ודורשת מעקב צמוד לאורך זמן. מטופלים עם חוסמי-בתא עלולים להפריש יותר נתרן בשתן, לחץ דמם עלול לרדת, ולכן אי-ספיקת ליבם עלולה אף להחמיר בתקופת 4 עד 8 השבועות הראשונים לטיפול. זאת ועוד, רופאים רבים הניחו שהיתרונות בשימוש בחוסמי-בתא מתבטאים בעיכוב מה, כך שהתוצאות המְקֻוות בתסמינים הקליניים, בכמות האשפוזים ואף בהפחתת מקרי המוות אינה באה לביטוי אלא כעבור חודשים רבים.

חשוב לדעת שחוסמי בתא אינם עשויים מקשה אחת. Metroprolol ו- bisoprolol הם חוסמים בררניים (selective) של קולטני בתא 1, לעומת bucindolol ו-carvedilol הן חוסמי-בתא לא בררניים שפעולתם גם בהרחבת כלי-דם. Carvedilol נקשר לקולטני β1 ו-β2 אך גם לקולטני α1 ויש לו תכונות של נוגד חמצון, ונוגד את פעולת הפפטיד המכווץ את כלי הדם, endothelin. כיוון שהפעלה מתמשכת של הקולטן האדרנרגי β1 מקובלת כקשורה למהלך העיקרי המזיק לשריר הלב הכושל, חסימת הקולטן β1 על ידי תרופה מתאימה נראית חיונית ביותר. אך כמו שמקובל לא אחת בתחום תכנון תרופות, ההצלחה האמיתית שלהם, או הכישלון, אינם תמיד צפויים מראש. לעתים אף נדרשים ניסויים רבים ושינויים של המינון, תדירות נטילת התרופות, ואולי אף יותר, התגובה של תרופה מסוימת עם תרופות אחרות הנלקחות בו-זמנית, עלול לשנות את התגובה הכוללת ואת יעילות הטיפול. כך זכור הכישלון הרועם בסוף שנות ה- 80 של חוסם הבתא Xamoterol, שהגביר את התמותה במטופלים ונפסל מייד לשימוש.

אמנם רוב הניסויים הקליניים עם מגוון של חוסמי בתא כגון Bisoprolol, Metroprolol, ו-Carvedilol נוסה ברוב המקרים בחולים עם דרגות קלות ומתונות של אי ספיקת-לב (דרגות I ו-II בסולם החומרה של איגוד הלב הניו-יורקי המטפס מ-I ל-IV). לכן לוותה סקרנות רבה את הניסויים הקליניים בהם טופלי בחוסמי-בתא חולים בדרגות החומרה הגבוהות III ו-IV, שהחלו בארה"ב ובאירופה בשלב מאוחר יותר. הכול נשאו עיניים לשני ניסויים גדולים שנערכו בארה"ב: אחד מהם שנשא את השם BEST בחן את החוסם בתא Bucindolol, והמחקר השני שסוכם בשנת 2001 ונשא את השם COPERNICUS בחן את החוסם בתא Carvedilol בחולים בדרגות חומרה גבוהות יותר: BEST – חולים בדרגות III-IV שמקטע הפליטה שלהם היה בממוצע 23%; COPERNICUS חולים חמורים עוד יותר בדרגה IV עם מקטע פליטה ממוצע של 20%. מקטע פליטה או Ejection Fraction הוא מדד ההערכה האובייקטיבי המבטא את היחס בין נפח הדם הנפלט מן החדר השמאלי של הלב בסוף התכווצותו (stroke volume) לבין הנפח של הדם בחדר השמאלי בסוף תהליך התמלאות הלב בדם (דיאסטולה).

בלב תקין יחס זה הוא בממוצע 0.65 כאשר תחום הנורמה הוא 0.55-0.85. ככל שספיקת הלב קטנה יותר (או כשאי-ספיקת הלב חמורה יותר) יורד ערך מקטע הפליטה ובמצב חמור של תפקוד החדר השמאלי ערך מקטע הפליטה יכול לרדת עד 0.20 או אף למטה מזה. מחקר COPERNICUS כלל כ- 2,300 חולים באי ספיקה קשה שהיו מטופלים באופן בסיסי בעזרת מעכבי ACE, דיגוקסין וכן מְשַתְנִים. רוב הנכללים במדגם היו גברים בגיל הממוצע של 63 שנה. מחצית ממשתתפי המדגם טופלו כמעט שנה בממוצע גם בחוסם הבתא Carvedilol בנוסף לתרופות הבסיסיות שהוזכרו, כאשר המחצית האחרת של המדגם טופלו באינבו (פלצבו).

תוצאות הניסוי COPERNICUS היו מרשימות ביותר: בעוד שבקבוצת הפלצבו נפטרו 190 חולים במהלך המעקב, רק 130 נפטרו בקבוצה שטופלה ב-Carvedilol. הבדל משמעותי ביותר המבטא ירידה בשליש במספר הפטירות. יתרה מכך, הייתה גם ירידה משמעותית של כ- 40% בקרב מטופלי ה-Cardevilol במספר ימי האשפוזים להם הם נזדקקו כתוצאה מבעיות לב לאחר תחילת הניסוי בהשוואה לקבוצת הבקרה של מטופלי פלצבו. ראוי לציין שבין אלה שהטיפול בחוסם בתא זה השפיע עליהם לטובה, היו גם חולים קשים במיוחד שמקטע הפליטה שלהם היה 15% או אף נמוך יותר, ביניהם כאלה שהיו מאושפזים 3 פעמים במהלך השנה האחרונה לפני תחילת הניסוי. חשוב גם לציין שניסוי COPERNICUS הוכיח שגם בתקופת השבועות הראשונים של הטיפול בחוסם בתא זה, לא חלה כל החמרה בביצועי הלב, לא התרחשה בצקת ריאות, לא נרשמו מקרים של הֶלֶם קרדיוגני (ירידה מסוכנת בנפח הדם המופק מן הלב) או תופעות לוואי רציניות אחרות. התסמינים העיקריים שנרשמו בתקופת 8 השבועות הראשונים לשימוש ב-Carvedilol היו אלה הצפויים כתוצאה מההשפעה המעכבת של התרופה על קוטלני בתא (סחרחורת ותת לחץ-דם) או על קולטני בתא (האטה בקצב הלב ובצקת גפיים התחתונות). אך כל תופעות הלוואי האלה היו קלות ובלתי שכיחות והופיעו ב- 3 עד 7% יותר מהמטופלים ב-Carvedilol בהשוואה לפלצבו. וחשוב מכך, תופעות אלה שהופיעו בשלבי הטיפול הראשונים נעלמו בהדרגה.

אגב, ניסוי ה-COPERNICUS הופסק טרם-זמנו, לא כיוון שנכשל חלילה, אלא דווקא בשל הצלחתו יוצאת הדופן: כיוון שכבר לאחר שנה מתחילתו, התבררו היתרונות של חוסם בתאCarvedilol בשיפור תפקוד הלב ובהפחתה מפתיעה של הפטירות בקרב חולי הלב המטופלים, קוצר הניסוי והוכתר כהצלחה.
אך נראה שההצלחה הבולטת של טיפול ב-Carvedilol לא דבקה בניסוי BEST בו נבחן חוסם בתא לא-ברירני אחר bucindolol, בכ- 2,700 חולים עם ספיקת לב למשך שנתיים. כאן לא נרשם כל הבדל במספר הפטירות בין המטופלים ב-bucindolol לבין החולים בקבוצת הבקרה שטופלו בפלצבו.

ולסיום, אולי התפנית המשמעותית ביותר בהתייחסות הרופאים לחוסמי-בתא, באה לביטוי בתחום של אלה עם מחלות ריאה שנחשבו באופן מסורתי למחלות בהן אין דריסת רגל לחוסמי בתא. אמנם מקובל שתרופות אלה יכולות להצר את דרכי האוויר בריאות, באופן שיכביד על נשימתם של חולי אסתמה או חלים בנפחת הריאות (אֶמְפִיסֶמָה), ולכן הן לא נצרכו על ידי אנשים עם מפגעי ריאה. אך כיוון שלעתים קרובות מדובר בחולים הסובלים במקביל מאי ספיקת לב ומאמפיסמה כרונית ואולי מאסתמה, יצא ארגון הקרדיולוגים האמריקאים בהמלצה לרופאים בשנת 1998, לפיה ניתן לרשום חוסמי בתא למי שעברו התקף לב והסובלים אף מאסתמה או מאמפיסמה. המלצה זו התבססה על ההנחה ההגיונית שהתועלת ללב הפגוע עשויה להיות רבה מהסכנה מהנזק וההכבדה על פעולת הריאות. מחקר שנערך משך שנתיים בכל 51 המדינות בארה"ב הקיף 55 אלף חולים שעברו התקפי לב, כאשר כ- 20% בתוכם סבלו גם מאחת משתי מחלות הריאה האמורות. מבין חולי הלב ללא מחלת ריאה, כ- 50% טופלו בחוסמי בתא כ-atenolol (הנמכר כ-Tenormin) או metroprolol (הנמכר כ-Lopressor), ואילו רק כרבע מחולי הלב שסבלו אף ממחלת ריאות טופלו בחוסמי בתא, רובם אגב עם מחלת ריאה קלה יחסית או מתונה. מחקר זה שפורסם ב- 2001 בביטאון הקרדיולוגים האמריקאים JACC הצביע באופן משכנע על כך שבחולי לב עם מחלת ריאה מתונה שטופלו בחוסמי בתא נרשמה לאחר שנה של טיפול ירידה של 15% במקרי הפטירה בהשוואה לקבוצה דומה של חולים שלא טופלו בחוסמי-בתא. מיעוטם של חולי לב עם מחלת ריאה קשה יותר שטופלו עם חוסמי ביתא, לא נהנו מטיפול זה, ושיעורי התמותה בהם לא קטנו. נראה אם כן שבעתיד הקרוב נראה יותר חולי לב עם מחלת ריאה קלה עד מתונה שיטופלו בחוסמי-בתא, מה שנחשב עד לפני תקופה קצרה כגישה שאינה מתקבלת על הדעת.

הערכות כלל עולמיות מצביעות על כ- 10 עד 20% מכלל החולים עם אי-ספיקת לב המטופלים כעת בחוסמי-בתא. אך יש הסבורים שתוך שנתיים-שלוש יהפכו חוסמי בתא לטיפול סטנדרטי באחוז גדול בהרבה, מה שיחייב את הרופאים המטפלים ללוות מקרוב ובהקפדה על היענות (compliance) החולה המטופל, רציפות הטיפול וכמובן המינון הנכון. מקובל שבדרך כלל בשבועות הראשונים לטיפול בחוסמי-בתא, עלולות להופיע תופעות לוואי בעיקר תחושתיות, לכן יש לתמוך ולעזור לחולה המטופל להסתגל לתרופה עד להכנסתה למסלול של שיגרה.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע