על גישה תרופתית חדשה בתחום משככי כאבים

פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית ,מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

בשנות החמישים של המאה הקודמת אספירין כיכב כמעט לבדו כתרופה לשיכוך כאבים, אך מאז נוספו עשרות תרופות כאלה למדף, וההתלבטות בבחירה ביניהן גורמת לעתים לכאב ראש, כשלעצמה. הבה ננסה לתקוף את תופעת הכאב בהבנת שורשיה, ובהמשך נלמד על יתרונותיהם של המרשמים הרבים למניעת כאבים, אך גם על חסרונותיהם.
שני מושגים מזדקרים מיד בכל דיון על כאב, ומדובר בפרוסטגלנדינים ובשני אנזימי cyclooxygenase, הידועים כ-COX-1 ו-COX-2.

השבדי סמואלסון זכה בשנת 1982 בפרס נובל לרפואה, על פענוח הדרך בה מייצר הגוף פרוסטגלנדינים, חומרים שומניים דמויי-הורמון, המווסתים פעילויות שונות בגוף, כולל השריית כאב, חום ודלקת שניתן לחסום בעזרת אספירין. פרוסטגלנדינים התגלו לראשונה בשנת 1935, והם נגזרות של חומצת שומן אראכידונית המכילה 20 אטומי פחמן ועוד מבנה של טבעת מחומשת בהרכב הכימי שלהם.

השם ProstaGlandin שהוא המונח המקורי השבדי לבלוטת הערמונית, ניתן לחומרים אלה שהתגלו לראשונה בנוזל הזרע, שמקורו בבלוטה זו. סמואלסון הראה שפרוסטגלנדינים נוצרים כאשר חומצה שומנית בת 20 פחמנים, חומצה אראכידונית, הנמצאת בממברנות תאים, עוברת עיבוד אנזימטי בן מספר שלבים, ליצירת תרכובת ביניים הידועה כ-PGH₂, ממנו נוצרים פרוסטגלנדינים סופיים בעלי פעילויות פיסיולוגיות חיוניות ביותר בגוף, כמו למשל פיקוח על כך שהכליות תקבלנה דם במידה, PGD2 המעורב בפיקוח על השינה ועל תגובות אלרגיות, וכן PGF2 המפקח על התכווצות הרחם בשעת הלידה או בעת המחזור החודשי, או בגירוי הופעת דלקת הבאה לביטוי על ידי נפיחות ואוֹדֶם, כתגובה להדבקה על ידי מיקרואורגניזם זר, לדוגמה.

תרופות ממשפחת NSAID דהיינו Non-steroidal anti-inflammatory drug, כגון אספירין וibuprofen- (המוכרת בשמות המותג Advil וכןMotrin , וגם Nuprin ו-Excedrin) פועלות על ידי שהם מעכבות את שני האנזימים COX-1 ו-COX-2, הפועלים בתחילת מסלול יצירת הפרוסטגלנדינים. אך בעשותם כך, אספירין והתרופות הדומות לו, אמנם בולמים את יצירת פרוסטגלנדינים האחראיים לדלקת, אך בנוסף הם חוסמים אחת או יותר נגזרות של חומצה אראכידונית, כגון פּרוֹסטַציקלין או PGI₂, שתפקידיו בהרחבת כלי-דם, ובמניעת יצירת פקקת על ידי הִצמדוּת טסיות-דם (תרומבוציטים או platelets), וכן בהגנה על רירית הקיבה מפני יצירת כיבים כתוצאה מחומציות הקיבה.

לכן החלו חברות תרופות בשנות ה-90 לייצר את Vioxx, וכן את Cerebrex ואת Bextra  וכן תרופות אחרות המעכבות באופן ספציפי את האנזיםCOX-2  בלי שהן פוגעות באנזים COX-1.

אך גם למעכבי  COX-2 יש את מגבלותיהם. למרות שעיכוב COX-2 מקטין את סינטיזת הפרוסטגלנדין PGE-2 המשחק תפקיד מרכזי בהשריית כאב ודלקת, הרי שגם לפרוסטגלנדין האחרון תפקיד במניעת נזק לקיבה, אך יחד עימו יש למעכבי COX-2 השפעה בהפחתת PGI₂, שהוא פרוסטגלנדין המגן על הלב בהרחיבו כלי-דם, במניעת יצירת קרישי דם, ולכך כמובן משמעות כבדה.

 בשנת 1999 דיווח FitzGerald מבית הספר לרפואה של אוניברסיטת פנסילבניה, על ניסוי קליני בו הושג עיכוב של PGI₂ על ידי טיפול במעכב COX-2, ולמרות זאת פרוסטגלנדין אחר, TXA₂, הידוע כ-thromboxane, שאף הוא מיוצר במסלול החומצה האראכידונית, ממשיך לתפקד בכיווץ כלי-דם ובגרימת הצמדות של טסיות-דם. למעשהFitzGerald  הקדים ודיווח על ממצא מבשר רעות זה כבר בכינוס בשנת 1997, שנה לפני שה-FDA אישר לשימוש את מעכב ה-COX-2 הראשון, Cerebrex. באותה עת חוקר שבדי צעיר במעבדתו של סמואלסון בשם Jacobsson גילה את הגרסא האנושית של אנזים המייצר PGE₂, וכבר בשנת 2000 חברה שבדית בשם Biolipox, החלה בייצור תרופות נוגדות-דלקת למחלות כלי הנשימה המבוססות על משפחת חדשה של חומרים הידועים כ-eoxins, שאף הם נוצרים מחומצה אראכידונית.

שנה לאחר מכן, החליטה חברה זו להפוך ליעד מחקריה את האנזים החדש הקרוי mPGES-1 או microsomal prostaglandin2 synthase . תרופה המסוגלת לחסום באופן סלקטיבי את פעילות אנזים זה עשויה לשכך כאב ודלקת על ידי הפחתה של רמת ה-PGE2, בלי להפחית את רמת הפרוסטציקלין PGI₂. זו עשויה להיות תרופת NSAID  מה"הדור השלישי", ואכן חברת Boehringer Ingelheim  הגרמנית, יצרנית התרופה Mobic המעכבת COX- חתמה בשנת 2005 חוזה עם החברה השבדית כדי לממן מחקר על mPGES-1 ועל יצירת מעכבים של אנזים זה עם פוטנציאל תרופתי חשוב ביותר. אכן, חברת-העל הפרמצבטית-,Merck הזדרזה לפרסם מחקר על מעכבי mPGES-1, ואילו חברת Pfizer, כבר הגישה בקשה להכרה בפטנט על "יצירת" עכבר בו הורחק הגן היוצר את mPGES-1, וכך ניתן יהיה ללמוד על השפעות של חסר האנזים הזה.

FitzGerald מגדיר את התנודות וההתרחשויות בשוק התרופות בהקשר זה כ"תזוזה של פלטות טקטוניות", אותן פלטות בקליפת כדור הארץ שתזוזתן מביאה מדי פעם לרעידות אדמה, ואף לצונאמי. על פיו, חברת תרופות בכירה, ששמה עדיין חסוי, מתכננת כבר בשנת 2007, תחילת ניסויים קליניים עם תרופה המעכבת mPGES-1, בעוד חברות אחרות מנסות לפתח תרופות שתקשרנה לקולטנים של PGE₂, ובכך ינטרלו את פעולתו הלא רצויה של פרוסטגלנדין זה.
אכן "גלי הזעזוע" לאור הסרת Vioxx מהמדפים והשאון התקשורתי והציבורי הרב שהיא עוררה, עדיין לא שככו, ויש בהם להרתיע במידת מה חברות תרופות מהשקעת מאמץ ומשאבים בפיתוח תרופות נוגדות דלקת וכאבים חדשות.

הספקנים בדבר סיכוייה של הגישה החדשה כבר פרסמו בשנת 2006 מאמר בכתב העת Trends in Pharmacological Sciences, תחת הכותרת "האם mPGES-1 הוא יעד מבטיח לטיפול בכאבים"? ההתלבטות היא שמא המוּרכבוּת הרבה של חילוף החומרים של פרוסטגלנדינים, לא תהיה בעוכרי כל תרופה חדשות שתפותח. שכן, השקטת אנזים כ-mPGEs-1, אמנם תייצר פחות PGE2 "הלא רצוי" אל תגביר את ייצורם של פרוסטגלנדינים אחרים, ולא בהכרח שתופעות הלוואי של אלה, צפויות מראש, כמו למשל יכולתם דווקא להגביר כאב.
רק ניסויים קליניים של ממש בבני-אדם ראויים להתייחסות רצינית. כרגע עדיין מככבים בחזית הניסויים עכברים, ולא סתם עכברים, אלא אפילו עכברים טרנסגניים, או עכברי knock out, בהם הרסו במכוון את הגן המקודד ל-mPGES-1. FitzGerald וקבוצתו דיווחו ב-2006, שבעכברים אלה יש רמה מוגברת של הפרוסטציקלין "הטוב" ללב PGI₂, בעוד רמת הטרומבוקסאן "הרע" ללב TAX₂ נשאר יציב, ועל כך שלכאורה כמה תפקודים קרדיאליים השתפרו בעכברים אלה, כנראה בזכות PGI₂ המוגבר. אך האם יש דרך מושכלת לברר בעכברים אלה, האם הם "סובלים מכאבים" או שמא "כאביהם שככו"?
 ועד שתגיע תרופת הקסם האולטימטיבי לשיכוך כאבים, חום ודלקת, נאלץ להסתפק במה שעומד לרשותנו היום בתחום זה, וכדאי שוב להדגיש מספר נתונים. רוב משככי הכאבים המתונים שניתן להשיג ללא מרשם רופא (OTC או over the counter) משתייכים לאחת משתי הקטגוריות:NSAIDs  או acetaminophen הידוע גם כ-Paracetamol. כיוון שכבר הקדשנו שני מאמרים במסגרת זו למשככי כאבים ללא מרשם רופא, נסתפק ונדגיש כאן כמה עובדות ועקרונות שחשוב תמיד לזכור. ראשית, כמו בתגובה לתרופות באופן כללי, חשוב לציין שוב שיש הבדלים אינדיבידואליים רבים באופן שאנשים שונים מגיבים לאותם משככי כאבים.

יש אלה שעבורם Celebrex היא תרופה מושלמת, ואחרים דווקא יגיבו באופן מושלם ל-acetaminophen. שנים רבות סברו שפרצטאמול הוא בעל מנגנון פעולה דומה לזה של אספירין, בגלל דמיון במבנה של השניים, דהינו הסברה הייתה שפרצטאמול פועל על ידי הפחתת יצירת פרוסטגלנדינים, על ידי עיכוב אנזימי COX ממש כמו אספירין. אך יש הבדלים משמעותיים בהשפעת שתי תרופות אלה: בעוד שלאספירין יש השפעה נוגדת-דלקת, פרצטאמול משולל כמעט השפעה כזאת. יתרה מכך, אנזימי COX מייצרים גם טרומבוקסאנים, המסייעים לקרישת דם וכיווץ כלי-דם, תהליכים שאספירין יודע להפחית, לעומת פרצטאמול שהשפעתו על האחרונים זעומה. לעומת זאת בעוד שאספירין עלול להשפיע לרעה על רירית הקיבה, ופרצטאמול מבחינה זו בטוח.   
 אכן, שעה שאספירין פועל כמעכב בלתי-הפיך של אנזימי COX, ומעכב באופן ישיר את האתר הפעיל של האנזים, פרצטאמול חוסם את  COX באופן בלתי-ישיר, וחסימה אחרונה זו אינה יעילה בנוכחות תרכובות עתירות חמצן הידועות כפראוקסידים.

עובדה זו יכולה להסביר מדוע פרצטאמול יעיל במערכת העצבים המרכזי ובתאי אנדותל של כלי הדם, אך אין לו השפעת על טסיות הדם ותאי מערכת החיסון, בהם יש רמה גבוהה של פראוקסידים. בשנת 2002 דווח שפרצטאמול חוסם באופן סלקטיבי וריאנט של אנזים COX, השונה משני בני השפחה, COX-1 ו-COX-2. וריאנט זה המתבטא רק במוח ובנוזל השדרה, זכה לכינוי COX-3, והוא כנראה אחד מיעדי הפעולה של פרצטאמול.

אך הממצא המרתק והעדכני ביותר הקשור לפרצטאמול התפרסם ב-2005 בכתב העת Journal of Biological Chemistry, כאשר הודגם שהאחרון עובר הסבה בחילוף החומרים שלו לחומר N-arachidonoylphenolamine הידוע כ-AM404, שהוא חומר המשמש כקנבּינואיד אנדוגני, דהינו חומר משכך כאבים שהגוף מייצר בעצמו. AM404 משפעל את הקולטן לקנבינואיד CB1, ומכאן השפעתו בשיכוך תחושות כאב.

 לעתים רק התנסות עם משככי כאבים שונים תקבע את היעיל שבהם. הדבר נכון גם לגבי המינון המתאים: יש שיסתפקו ב-Anacin רגיל שהוא תערובת של 400 מיליגרם אספירין ו-32 מיליגרם קפאין, ויש שיזדקקו ל-Anacin Extra Strength שמרכיב האספירין בו-500 מיליגרם. נושא אחר שיש לתת עליו את הדעת הוא בהשפעה שלילית על הכליות: תרופות NSAID כולל מעכבי COX-2, עלולות להכביד על הכליות ובמקרים קיצוניים אף לגרום לאי-ספיקת כליות. אספירין, ibuprophen (דוגמתAdvuil  או Nuprin) וכן sulindac (שם מותג Clinoril) פחות מסוכנות בהקשר הכלייתי. נושא חשוב אחר קשור לנוטלי משככי כאבים ממשפחת NSAID באופן סדיר, שמומלץ לא להפסיק את הטיפול בבת-אחת, למנוע הופעת קרישי-דם, וכאן כדאי כמובן להתייעץ ברופא.

חשוב לתת את הדעת לנושא לחץ-הדם. תרופות ממשפחתNSAID  כולל מעכבי COX-2 עלולות להגביר לחץ-דם, גם באלה עם לחץ-דם מוגבר וגם באלה שלחץ-דמם תקין. גםacetaminophen  במינון גבוה עלול להגביר לחץ-דם בעיקר בנשים.
אספירין במינון נמוך, לעומת זאת אינו מגביר לחץ, ואם הוא ניטל בלילה, הוא אף עשוי להפחיתו. בארה"ב פופולארי מאוד השימוש בTylenol-, וכן Anacin-3 ו- Tempra וגם Datril, ובאירופה-Panadol, שהמרכיב הפעיל בהם הוא acetaminophen. חשוב לדעת שלעתים נטילה בלתי מכוונת של מינון יתר של Tylenol עלול לגרום לנזק לכבד.
מקובל שהמינון המרבי של 4 גר` ליום, שהוא שווה ערך ל-12 טבליות Tylenol רגילות, נחשב עדיין בטיחותי, אם כי ייתכנו מטופלים שרמת Tylenol זו כבר מוגברת עבורם. יחד עם זאת יש דיווחים על מטופלים הנוטלים תרופה זו במינונים נמוכים לאורך פרקי זמן ארוכים, וגם בהם נרשמת בבדיקות מעבדה עלייה ניכרת באנזימי כבד.

אלה השותים אלכוהול באופן סדיר, עלולים להיות רגישים יותר להפרעה בתפקוד הכבד כתוצאה מנטילת Tylenol, לכן מומלץ שמינון תרופה זו יהיה  נמוך יותר. אצטאמינופן הוא מרכיב במשככי כאבים רבים ללא-מרשם-רופא כנגד הצטננות וכאבי-ראש, לדוגמה, טבלית Extra Strength Excedrin מכילה 250 מיליגרם אצטאמינופן, וחומר זה נכלל גם במשככי כאבים עם מרשם-רופא, כמו Percocet ו-Vicodin. לכן יש חשש שיש כאלה הנוטלים יותר מהמינון המקובל של אצטאמינופן, כיוון שהם מקבלים חומר זה ממספר משככי כאבים שהם נוטלים בו זמנית.
יחד עם זאת יש לציין את בטיחותו הרבה של אצטאמינופן, שכן מיליוני אמריקנים נוטלים אותו מדי שנה, ורק במספר של מאות אחדות נרשמת בעיה בכבד, כאשר באחוז גבוה מהאחרונים מדובר בניסיונות של התאבדות. כללית, זו תרופה בטוחה ביותר.

 אכן, לאחר שהוכנסו לשימוש שלושת התרופות מעכבות COX-2 מהדור החדש, celecoxib או Celebrex, כמו גם rofecoxib  אוvioxx  ו- valdecoxib או Bextra, הייתה תקווה שהם יהיו משככי כאב יעילים ולא יגרמו לדימומים במערכת העיכול. אמנם יעילותם בשיכוך כאבים הייתה גבוהה, אך כבר ב-2004 הורדה  Vioxx מהמדפים בגין הגברת התקפי-לב, ו-6 חודשים אחריו נאסרה אף Bextra  לשימוש הן בגין מעורבות במפגעים קרדיו-וסקולאריים והן בגין הקשר האפשרי לתגובת אלרגית חמורה של העור הידועה כתסמונת Stevens-Johnson. מבין שלוש תרופות אלה רק Cerebrex שרדה, כאשר מינון נמוך שלה של 200 מיליגרם או פחות ליום, נראה בטוח לשימוש.
נראה ש-cerebrex ותרופת COX-2 אחרת כגון meloxicam הידועה כ-Mobic, בטוחות יותר שכן הן כנראה מעכבות גם חלקית את האנזים COX-1, ובכך הן דומות יותר לתרופות NSAID המסורתיות כמו אספירין.

נראה בנקודת זמן זו שמשכך הכאבים הבטיחותי ביותר ממשפחת ה-NSAID הואnaproxen  הידוע בשמות המותג Aleve ו-Naprosyn, שאינו מגביר כלל התקפי-לב, אם כי לא ברור אם הוא עשוי אף להגן בפני התקפי-לב, בדומה לאספירין.
נתון אחר חיוני לאלה הנוטלים תרופות NSAID וסובלים מרגישות וסיבוכים של רירית הקיבה: לאלה עשוי לעזור אם יטלו תרופה כמו omeprazole (שם מותג Prilosec) או lansoprazole (שם מותג Prevacid) המשמשים כמעכבי משאבת המימן/פרוטון ומונעים הפרשת חומצה בתאי הקיבה.
אחת הסיבות לפופולאריות היחסית של תרופת ibuprofen עם שמות מותג כ-Advil, וכן Motrin ו-Nuprin, נעוצה בעובדה שתרופה זו פועלת מהר ולא שוהה בגוף זמן ממושך, ולכן הסיכון נמוך יותר שהיא תגרום סיבוכים בקיבה ובכליות.

ה-FDA ממליץ שאם אתם נוטלים אספירין להגנה מפני התקפי לב, עליכם להמתין 30 דקות לפני שאתם נוטלים גם ibuprofen. לחלופין, טלו אספירין 8 שעות לאחר נטילת ibuprofen. אינספור עצות איזה מרשמים יעילים במניעת כאבים, וצורת ומינון נטילתם, ועוד ירבו כאבים בעולם עד שנדע באמת מה הדרך היעילה ביותר לרסנם.

בברכה, פרופ` בן-עמי סלע