חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

עלייתה ונפילתה של Vioxx: הרהורים נוקבים על מנגנון אישורן לשימוש של תרופות רחבות-תפוצה

אהבתם? שתפו עם חבריכם

עלייתה ונפילתה של Vioxx: הרהורים נוקבים על מנגנון אישורן לשימוש של תרופות רחבות-תפוצה

חלק א`

פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

סיפורם של תהליכי הפיתוח והשיווק של התרופות נוגדות הדלקת הלא-סטרואידליות או בשמן המקוצר NSAID – non-steroidal anti-inflammatory drugs מרתק אך גם מעט מדאיג. משולבים בו היבטים של הצלחה מסחרית מסחררת לצד הסרה חפוזה ומביכה מדי-פעם של תרופות מעל המדפים, ובצד ההכרה בכישלון התרופה, והנזק הבריאותי לצורכים אותה, יש בהם להעלות תהיות קשות על דרכן הנחפזת של חברות תרופות רבות-עוצמה להפיץ תרופות אלה, ורווחיהן הכספיים העצומים. אך מעיקים עוד יותר הסדקים בהתייחסות לרשות המזון והתרופות האמריקנית (FDA) כאל מוסד מקודש שעקרונותיו והקפדתו היתרה היו אמורים לעמוד על משמר הציבור, ועל אמינות התרופות המונפקות. ב-30 בספטמבר 2004, הודיעה חברת הענק Merck על הפסקת השיווק של אחת מתרופות-הדגל שלה, rofecoxib הידועה כ-Vioxx, על בסיס הראיות של הגדלת הסיכון להתרחשות התקפי-לב או שבץ מוחי. היה זה לאחר שתרופה זו נמכרה משך כ-5.5 שנים מאז הושקה במאי 1999, וזכתה להצלחה מרשימה ביותר: כ-80 מיליון בני-אדם נטלו אותה, ובשנת 2003 הגיע היקף מכירותיה ל-2.5 מיליארדי דולרים. והסיבה להצלחת Vioxx נובעת מהיותה אמורה לשכך כאבים חדים שמקורם במחלת פרקים-osteoarthritis, בדלקת פרקים שיגרונתית-rheumatoid arthritis ובכאבי מחזור בנשים.

עד שנות ה-60 שלטו בכיפה תרופות ממשפחת הסליצילאטים-דוגמת אספירין-לשיכוך כאבי מפרקים, אך בדומה לסטרואידים, בצד השפעה המיטיבה, היו תופעות לוואי של השפעות רעלניות. ואז החל ייצורם של תרופות ממשפחת NSAID, ולא מעטות מתרופות אלה יוצרו ברצף מרשים אך מדי פעם נאלצו להסיר תרופה כזו מהמדפים לאחר שיווקה. זכור בשנות ה-80 המקרה של אחת מתרופות NSAID, שפותחה על ידי Eli Lilly, ושמה benoxaprofen והתפרסמה כ-Opren. למרות שזמן קצר לאחר שיצאה לשוק, התברר ש-Opren גורמת לרגישות לאור ונזק לכבד, המשיכה החברה לשווקו בצורה נמרצת עד שנאלצה להפסיק ביצור התרופה לאחר שמספר מבוגרים נוטלי Opren נפטרו מכשל של הכבד. בשנות ה-90 החלה שעתם הגדולה של שלוש תרופות חדשות שזכו לכינוי coxib או COX inhibitors. הייתה זו תת קבוצה של משפחת תרופות NSAID שנועדו לעכב באופן בררני את האנזים cyclooxygenase-2 או COX-2. אנזים זה אחראי לייצורם של הפרוסטגלנדינים מסוג E2 ופרוסטציקלין המתווכים במצבי דלקת, בעוד שאנזים קרוב לו (isoform) המכונה COX-1, הוא המקור לאותם שני פרוסטגלנדינים בתאי רקמת החיפוי-האפיתל- של הקיבה, שם הם דווקא מקנים הגנה לתאים אלה. שתי תרופות מסוג coxib אושרו ב-1999 לשימוש על ידי ה-FDA: הראשונה celecoxib ומיד אחריה rofecoxib, ובהמשך הופיעו תרופות הדור השני של מעכבי COX-2: ה-Valdecoxib ותרופת הקודמן שלו-parecoxib, כאשר תרופה נוספת מקבוצה זו, etoricoxib, אושרה לשימוש על ידי הרשות המקבילה באירופה, ואילו ה-FDA שוקל כעת אישורה של התרופה האחרונה בסדרה שכינוייה, lumiracoxib. נראה אם כן בדיעבד, שדי בעיכובו של פרוסטגלנדין פרוסטציקלין על ידי תרופות coxib כדי לגרום להעלאת לחץ-הדם, להגביר את תהליך טרשת העורקים ולהגביר בנוטלי תרופות אלה את תהליכי קרישיות יתר.

הפרסומת הנמרצת, ובעקבותיה ההצלחה השיווקית של celecoxib שיוצרה ע”י חברת Pfizer כ-Celebrex ו-rofecoxib של Merck כ-Vioxx היו כמעט ללא תקדים. הפעילות הנוגדת-דלקת של תרופות NAAID החדשות, יוּחסה לעיכוב האנזים COX-2, אם כי היו רמזים לתופעות לוואי במערכת העיכול בגלל עיכוב חלקי של COX-1, ואף הייתה בדיעבד התעלמות מתופעות שליליות נוספות. Celebrex שווקה ע”י Pfizer כמשכך כאבים ומעכב אידיאלי של COX-2 עם תופעות לוואי זניחות, ודומים לאלה היו הקדימונים בעתונות הרפואית ל-Vioxx, ואכן מכירות שתי תרופות אלה בעולם עברו את גבול ה-10 מיליארדי דולרים. למרות שהשקת שתי התרופות הייתה במחצית שנת 1999, נתוני הניסויים הקליניים שקדמו לאישורם התמהמהו והתפרסמו בספרות הרפואית רק כשנה וחצי לאחר יציאתם לשוק. היו אלה הניסויים המאוד מפורסמים ומעוררי ההד, CLASS לבחינת-Celebrex ו-VIGOR ללימוד תכונות Vioxx. תרופת Celebrex ממשיכה להימכר עד עצם היום הזה למרות ביקורת רבה וספקות המכרסמים לגבי תכנונו ומסקנותיו של ניסוי CLASS. אך בעניין Vioxx הספקות היו חריפים עוד יותר. ניסוי VIGOR כלל 8,076 מטופלים עם דלקת מפרקים שיגרונתית, והוא הראה לכאורה שטיפול ב-Vioxx גורם לפחות פגיעה גסטרואנטרלית בהשוואה לתרופת ה-NSAID ששלטה עד- naproxen, המוכרת בציבור בשם המותג שלה-Naxyn. בדיווח על ניסוי VIGOR לא צוינו במידה מספקת הנתונים על השפעתו הקרדיו-וסקולארית, ולמעשה תכנון הניסוי לא צפה אפשרות של אירועי לב בהשפעת הטיפול. גם אם ניסוי CLASS לא מצא לכאורה הבדל בתופעות לוואי קרדיו-וסקולאריות בין Celebrex לבין התרופות שהיו כבר ידועות אז, ibuprofen ו-diclofenac, ניסוי VIGOR הראה עלייה משמעותית בהתקפי-לב במטופלים ב-Vioxx לעומת הנוטלים naproxen. למעשה הייתה עליה פי-5.0 בסיכון לאירועי לב משמעותיים בנוטלי Vioxx, וחברת Merck ניסתה אז להסביר נתון חמור זה על בסיס תיאורטי טהור בהיעדר ניסויי שטח אקראיים. הסבר החברה היה שהעלייה היחסית באירועי לב במטופלי Vioxx, אינה אלא משקפת את עובדת היותה של התרופה “המתחרה” naproxen יעילה במיוחד בהגנה על הלב, ולא בהכרח שאם הייתה מתבצעת השוואה בין נוטלי Vioxx לבין קבוצת אינבו (פלציבו) היו מתגלות “השפעות לוואי לא רצויות של Vioxx על בריאות הלב”. טיעון מתוחכם, שבדיעבד כפי שניווכח לדעת היה בבחינת הצנעת חששות אמיתיים מהשפעותיו הלא רצויות על כלי הדם והלב.

בהודעה לעיתונות ב-22 למאי 2001, שנתיים בדיוק לאחר תחילת שיווק Vioxx, התפרסם תחת הכותרת ” Merck מאששת מחדש את בטיחותו החיובית של Vioxx בתחום הקרדיו-וסקולארי”. אך נראה שלא הכול היו תמימי דעים עם אנשי Merck. בחודש אוגוסט 2001 הופיע מאמר מעורר-הדים בכתב העת החשוב JAMA בו נתחו Eric Topol וקבוצתו את נתוני ועדת הייעוץ של ה-FDA לנושא דלקת פרקים שהתכנסה בראשית פברואר 2001, ואשר כללו נתונים מעוררי דאגה על תחלואת לב אפשרית משימוש ב-Vioxx. מסקנתו הראשונית של Topol שהתבססה על העלייה הברורה במספר התקפי הלב במטופלי Vioxx, והעלייה היותר מתונה-אם כי משמעתית מבחינה סטטיסטית-של אירועים אלה במטופלי Celebrex, הייתה ש”חובה לערוך ניסוי שיעריך באופן ספציפי את הסיכון הקרדיו-וסקולארי של שתי תרופת אלה”. ניסוי קליני כזה צריך היה להיערך במטופלים עם מחלת לב כלילית, שלעתים קרובות סובלים גם מ-osteoarthritis, הנזקקים לשיכוך כאבים ממחלת הפרקים שלהם. אין ספק שההסתברות שחולי-לב עם מחלת פרקים הם פלח האוכלוסייה הגדול ביותר שהיה צפוי ליטול את תרופות coxib החדשות, ובהתאם זו הייתה אמורה להיות אוכלוסיית היעד לניסוי קלינית על השפעותיהן הקרדיו-וסקולאריות של 2 התרופות האמורות. יתרה מכך, כיוון שכבר היה ידוע בסוף שנות ה-90 שתהליכי דלקת בעורקים מהווים בסיס להתקפי לב ושבץ, ואף היה ידוע שתרופות coxib מפחיתות את יצירתם של סמני דלקת כמו CRP שנקרא C-reactive protein ומשפרות את התפקוד של שכבת האנדותל של דופן העורק, היה זה מפתה לבצע את הניסוי לבחינת השפעת תרופות אלה דווקא בחולי- לב, להיווכח לכאורה ביתרונותיהן.

למגינת הלב, ניסוי כזה מעולם לא התקיים, ותמוה עד מאוד שה-FDA שבסמכותו היה לדרוש עריכת ניסוי זה עוד לפני אישור גורף של התרופות, לא נקט יוזמה ועמדה אף לאחר שאלה כבר כיכבו בציבור ומיליונים רבים פונים אליהם כמפלט יעיל לשיכוך כאביהם. חמורה יותר אי-התערבות ה-FDA אף לאחר התעוררות ספקות והסתייגויות של תת-ועדה של ה-FDA מחודש פברואר 2001 כפי שצוין למעלה. אדרבא, על מנת ל”הקדים תרופה למכה”, הגבירה חברת Merck את המערכה הציבורית בפרסום סדרת הודעות ומאמרים שהופיעו אמנם בכתבי-עת רפואיים על ניסויים המאששים את כשירותו של Vioxx, אלא שניסויים אלה בוצעו על ידי מדעני חברת Merck, או על ידי רופאים ויועצים שתוגמלו על החברה במשכורות או במענקי מחקר נדיבים. באותה תקופה קיימה ותמכה Merck בעשרות סימפוזיונים, כינוסים ו”פגישות חינוכיות” בקרב קהל הרופאים ובכולם הודגשה בטיחותו הקרדיו-וסקולארית של Vioxx

מסתבר שהשפעות הלוואי הבלתי רצויות של Vioxx בתחום כלי הדם והלב, אולי בכל זאת לא היו בלתי-צפויות. בשנת 2001 התפרסם בכתב העת המוביל ברפואה New England Journal of Medicine, מאמר חשוב של הקרדיולוג הנודע Garret FitzGerald, בו הדגים ששתי התרופות, Vioxx ו-Cerebrex, דיכאו במתנדבים בריאים את יצירת הפרוסטגנדין פרוסטציקלין, מה שהיה צפוי לאור דיכוי האנזים COX-2 ע”י ידי תרופות אלה. ידוע שפרוסטגלנדין זה הוא התוצר העיקרי של האנזים האמור בשכבת האנדותל, והוא מדכא איגור והצטברות של טסיות-דם, הוא מרחיב כלי-דם, ומונע את שגשוגם של תאי שריר חלק, המצויים בעובי דופן כלי הדם, ובכך מפחית את היצרות העורקים. ניתן אם כן להתייחס לפרוסטציקלין כאל פרוסטגלנדין “טוב”, ובכך הוא פועל בניגוד ל-thromboxane A2, שהוא התוצר העיקרי של האנזים COX-2 בטסיות הדם, ואשר אחראי לאיגור והתלכדותם של תאים אלה, וכן גורם לכיווץ כלי-דם. בעוד שאספירין ותרופותNSAID מסורתיות מעכבים הן את פרוסטגלנדין פרוסטציקלין והן את טרומבוקסאן A2, הרי שתרופות coxib אינם משפיעות על יצירת טרומבוקסאן בעיקר כיוון שטסיות הדם אינן מכילות את האנזים COX-2.

כיצד ניתן להסביר היום לאחר מעשה, כיצד אושרו ב-1999 תרופות אלה על ידי ה-FDA, ומדוע היו זקוקים ל-5.5 שנים תמימות כדי להיווכח במגבלותיהן, עד לפסילה הדרמטית של Vioxx בימים אלה? האישור ניתן על בסיס ניסויים קליניים שנמשכו באופן טיפוסי 3-6 חודשים כאשר הבחינה הקלינית בנקודת הסיום של הניסויים הייתה דימות אנדוסקופי להיווכח “האם נגרמו בעטיים של הטיפולים ב-coxib כיבי קיבה”? בניסוי VIGOR נמצא ששיעור המפגעים הגסטרואנטרליים המשמעותיים בקרב מטופלי Vioxx היה קטן ב-50% מזה שנמצא בין אלה שטופלו ב-NSAID המסורתי (2% עם Vioxx בהשוואה ל-4% עם naproxen). וזו כפי שמסתבר, הייתה העילה להכתיר את הניסוי האמור כ”הצלחה”. העובדה, שראוי להדגיש אותה כאן שנית, שניסוי VIGOR הצביע על עלייה פי-5 בהתקפי-לב בקרב מטופלי Vioxx בהשוואה לנוטלי naproxen, נומקה בכך שהאחרון הוא “בעל תכונות יוצאת דופן של הגנה על הלב-cardiprotective”, אך טיעון זה של הגנת-יתר של naproxemn, התגלה בניסויים אפידמיולוגיים כבלתי מוכח או פסקני (inconclusive). ואם נעבור לניסוי המקביל CLASS בו הושוו ביצועי celecoxib עם אלה של התרופות הקיימות בשוק, ibupofen ו-diclofenac, יש לציין שבדו”ח המקורי נאמר ש-“celecoxib עדיף על השתיים האחרות מבחינת פרופיל תופעות הלוואי הגסטרואנטרליות ואין בו להגביר סיכון קרדיו-וסקולארי”. אלא, שבדיעבד מסתבר שדו”ח מחמיא זה הכיל רק מחצית מהנתונים-אלה של 6 חודשים ראשונים של הניסוי, ולא של ממצאים מלאים של 12 החודשים כאורך הניסוי כולו. כאשר נפרשו הממצאים המלאים של 12 חודשי הניסוי, נתגלה ש-celecoxib לא היה עדיף על שתי התרופות האחרות הנושא תופעות הלוואי במערכת העיכול, וכן נתגלו סימנים לכך שיש בתרופה המובטחת נטייה להגביר את הסיכון הקרדיו-וסקולארי. יתרה מכך, מסתבר שבעלי הדו”ח האוהד של ממצאי CLASS, בססו את ממצאיהם על אותם משתתפים בניסוי שלא צרכו במקביל לתרופת ה-coxib הנבחנת גם אספירין, והמסקנות לגבי הממצאים של נזק גסטרואנטראלי סבלו מסיבה זו מ”ראייה חלקית בלבד של המשמעות הכלל-אוכלוסייתית, שכן רבים מבין האנשים בגיל הרלבנטי לצריכת תרופות coxib, אכן צורכים אספירין כדרך שיגרה, על כל המשמעות הגסטרואנטרלית של הדבר”.

כיצד בסופו של דבר, התגלו “הראיות המרשיעות” מאחורי ההחלטה הדרמטית של חברת Merck “להקדים מכה לרפואה” ולגזור את דינה של Vioxx לגניזה מוחלטת? כמעט בדרך המקרה! היה זה ניסוי רב-מוסדי בשם
APPROVe או Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx,
בו השתתפו 2,600 מטופלים בהם התגלו בעבר פוליפים מסוג אדנומה, ובו נבחנה השפעת Vioxx במניעה אפשרית של הופעה מחודשת של פוליפים סרטניים במעי הגס. הדגש בגיוס משתתפי ניסוי קליני זה היה שאין בהם כל עדות של מחלה קרדיו-וסקולארית, שכן מטרת הניסוי הייתה מובהקת: בחינת השפעת Vioxx על שומות סרטניות במעי, ולא על נזק קרדיו-וסקולארי אפשרי. דווקא כיוון שאוכלוסיית המטופלים הייתה “נקייה ממחלת לב טרם הניסוי”, בלטה העובדה ש-3.5% מהמטופלים ב-Vioxx לקו בהתקף-לב, בהשוואה ל-1.9% ממטופלי פלצבו, באופן שהיה משמעותי ביותר מבחינה סטטיסטית. אך פרט להתקפי-לב, נמצאה עליה עוד יותר משמעותית (פי-3.9 ) של אירועים של תסחיפי-פקקת (thromboembolic) בקרב המטופלים ב-מינון יומי של 25 מיליגרם Vioxx, בהשוואה לקבוצת הפלצבו. נמצא שלחץ הדם במטופלי Vioxx עלה מיד בשלבי הטיפול הראשונים, אם כי התרחשויות התקפי הלב או השבץ המוחי, אירעו שנה ואף 18 חודשים מתחילת הטיפול התרופתי. וכך הפך בדיעבד ולא במתכוון, ניסוי APPROVe שניסוח כותרתו היו אמורים להעניק “אישור” או “הסכמה” לטיפול התרופתי ב-Vioxx, לניסוי שסתם את הגולל על תרופה זו. בכתבת ההמשך נדון בהיבטים חוקיים-מוסריים של פרשת Vioxx.

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

בעצם פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

INULIN

בריאים לחיים המפתח
,ימים ולאריכות יותר
,לכולם ממליץ FDA
ויצמן במכון חוקרים
...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

לפרטים נוספים