עלייתה ונפילתה של Natalizumab : לקחים מסיפור על תרופה שהכזיבה

עלייתה ונפילתה של Natalizumab : לקחים מסיפור על תרופה שהכזיבה

פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

ראשית דברים: שנים לא מעטות עסקתי בחקר המנגנונים הפתולוגיים של טרשת נפוצה, מהמחלות הנוירולוגיות הקשות ביותר שהן אף חשוכות מרפא. וכך מטבע הדברים העניין במחלה זו, ובעיקר התפתחויות בתחום הטיפול התרופתי בטרשת נפוצה בשנים האחרונות, הם בראש מעייני. לכן הקדשתי שתי כתבות ברצף לתרופה מבטיחה שהתבשרנו לפני חודשים אחדים על אישורה לטיפול בחולי טרשת נפוצה, ושמה natalizumab.
מה שריתק בהודעה על תרופה זו הוא מנגנון פעולתה המיוחד, ולכן גם גודל האכזבה על "פסילתה" חודשים ספורים מלידתה. כיוון שבסיפא של הכתבה האחרונה על natalizumab הכנסתי אך שורות אחדות על סיבת פסילת התרופה, כיוון שהכתבה כבר הייתה מתחת ל"מכבש הדפוס", וכיוון שנשאלתי על ידי גולשים אחדים בטלפון ובדו"אל שאלות סקרניות על "מותה של התרופה המבטיחה", אני חוזר ודן במקרה מעניין זה.

תרופות אמורות להיות בנות ברית נאמנות של האדם, להקל על מצוקות רפואיות, להפיג כאבים ולעתים אף לרפא באופן מוחלט. אך בדברי הימים שלהן, נמצאו גם תרופות שהכזיבו, והתקווה שתלו בהן הייתה קצרת-ימים. לעתים לא חלף אלא זמן קצר, לפני שהתברר צידה האפל, הבלתי צפוי של תרופה בוגדנית, עד כדי גרימת נזקים קשים לבריאות הנוטלים אותה. רשימת התרופות שהוסרו מעל המדפים במרוצת השנים ארוכה, אך נמצא אולי נחמה פורתא בכישלון תרופות כאלה, בכך שחוקרי התעשייה הפרמצבטית, לְמֵדים מכישלונות העבר ומפיקים לקחים כיצד ניתן להמעיט בעתיד הפתעות לא רצויות אלה, כאשר הם הוגים תרופה חדשה, ובוחנים אותה בניסויים קליניים מוקדמים.

לעתים, תרופות התבררו בדיעבד כמסוכנות באופן טרגי ומייסר: עוד זכור סיפורה של התרופה תֵלידוֹמיד שהוכנסה לראשונה לשימוש בשנת 1956 כאמצעי המקל במקרי שפעת וכסם מרגיע, עד כי בשנת 1962 החלו להופיע הגילויים הרבים של נשים הרות שנטלו אותה כדי להקל על עצמן מתחושות היריון בלתי-נוחות, והתברר למרבה הזוועה שתרופה זו, שהיא חומר טֶרַאטוֹגני, גרמה מומים מולדים קשים בעוּבּריהן: רבים מאלה נולדו עם גפיים מנוונות או חסרות, כמו גם מומים קשים במעיים, בכלי-הדם ובלב. תלידומיד הפכה שלא מרצון לסמל ולדיראון של תרופות היכולות להרע לנו, אם כי ייאמר כאן מייד שאותה תרופה עצמה, שנאסרת כמובן לשימוש על ידי נשים הרות למעלה מ-40 שנה, משמשת לטיפול במחלות שונות כמיֶאלוֹמה נפוצה, וקדחת ים-תיכונית משפחתית (FMF) עד עצם היום הזה.

אך הבה ניתן דעתנו למקרה ה"טרי" ביותר של תרופה שהכזיבה. מדובר ב-Natalizumab המשווקת תחת שם המותג Tysabri על ידי חברת Biogen Idec, ואשר אושרה לשימוש על ידי ה-FDA רק בנובמבר 2004, בעיקר בחולי טרשת נפוצה. Natalizumab היא למעשה נוגדן חד-שבטי (מונוקלונאלי) המכוון כנגד מרכיב חלבוני הנמצא על פני ממברנות של לימפוציטים מסוג T. מרכיב חלבוני זה הוא למעשה מוליקולת ספיחה הידועה כאינטגרין-α4 וכאשר נחסמת מולקולה זו על ידי הנוגדן האמור, מדכא הדבר את יכולת התפקוד של אותם לימפוציטי T.

כידוע, בטרשת נפוצה בה יש פגיעה אנושה בשכבת המייאלין המצפה ומבודדת של שלוחות תאי העצב, האקסונים, במערכת העצבים המרכזית. הסברה היא שבמחלה זו יש פגיעה אוטו-אימונית בה מרכיבים של מערכת החיסון של הגוף מגיבים באופן שגוי כנגד מרכיבי הגוף עצמו, ובין השאר מתקיפים לימפוציטים מסוג T את אותה שכבת מיאלין. תהליך זה של התגודדות תאי T הוא תהליך דלקתי למעשה, וההיגיון ביצירת התרופה natalizumab היה למנוע את פעילותם זו של תאי T, על ידי חסימת אותן מולקולות ספיחה-אינטגרין-α4 ובכך למנוע את נדידתם של הלימפוציטים למוח, ואכן הבחינה המוקדמת של השפעת תרופה זו הראתה הפחתה משמעותית בהופעת אזורי מוח בהם נהרס המיאלין, הידועים כ-plaques, ואשר ניתן לגלותם בהדמיה בשיטת MRI.
אגב, חברת Biogen- מענקי יצרני התרופות, יעדה לתרופה natalizumab מסלול טיפולי נוסף וחשוב לא פחות: טיפול בחולי Crohn. מחלת מעיים זו התוקפת דווקא אנשים צעירים בגיל שבין 14 ל-24 שנה, והיא אף נפוצה יותר בין יהודים, היא למעשה מפגע דלקתי של המעיים בעיקר בחלק הנמוך של המעי הדק (הידוע כמעי הכרוך או ileum), במעי הגס ועד לפי הטבעת. ההערכה היא שמחלת קרוהן אף היא מחלה אוטו-אימונית בה מקרופאגים ולימפוציטים תוקפים את רירית המעי בתהליך מעין-דלקתי ומסבים לה נזק.
ואם אמנם כך, מה טבעי יותר מאשר לטפל במקרי-קרוהן באותה תרופה מבטיחה-natalizumab כדי למנוע את נדידתם של תאי דם לבנים-לימפוציטים מהדם בדרכם אל המעי על מנת לחולל שם נזק.
וכדי אולי לחדד בפרוט-יתר את תפקידן של מולקולות הספיחה על פני הלימפוציטים בתהליך נדידתם בגוף. האינטגרין, מולקולת הספיחה על פני הממברנה, מורכב משני תת חלקים: α4 שהוזכרה, קשורה לתת יחידה β שיכולה להיות מסוג β1 או β7. כאשר האינטגרין הוא בהרכב α4β1, הוא נקרא VLA-4 (או very late antigen-4) והוא נוטה להיקשר על פני שכבת האנדותל הפנימית של דופן כלי הדם אל מולקולת ספיחה הידועה כ-VCAM-1 או vascular cell adhesion molecule-1, שמתבטאת באופן מוגבר על פני דופן כלי הדם בקרבת אזורי דלקת כרונית, כמו למשל זו המתרחשת במעי של חולי קרוהן. מולקולת האינטגרין האחרת, בהרכב של α1β7 מגיבה עם מולקולת ספיחה על פני רירית המעי הידועה כ-addressin, וכך היא "מושכת" את הלימפוציטים אל המעי בחולי קרוהן. אכן, מצוידים בידע בסיסי זה, החליטו חוקרים ממספר מרכזים רפואיים מאדינבורג, לונדון, לוורקוזן שבגרמניה, קופנהגן, פראג ואפילו הדסה עין-כרם, לנסות את natalizumab בעירוי תוך-ורידי בחולי קרוהן.

במאמר שהתפרסם בינואר 2003 בכתב העת היוקרתי New England Journal of Medicine, דווחו חוקרים אלה על תוצאות מעודדות ומרשימות כאשר טיפול עם natalizumab משך 6 שבועות, הביא להארכה משמעותית בהפוגות (רמיסיות) שבין ההתקפים וההחמרות בתסמיני מחלת קרוהן. כן גרם הטיפול בחולי קרוהן לשיפור איכות החיים בכל המטופלים ב-natalizumab, בהשוואה למטופלי פלצבו, רמתו של CRP שהוא מדד למצב דלקתי-ירדה, כאשר תופעות הלוואי מהטיפול התרופתי היו בהחלט מתונות ונסבלות.

אך מסתבר שתרופה "חכמה" זו, השייכת לדור החדש של תרופות שרבות מהן מבוססות על נוגדנים חד-שבטיים הנקשרים ומנטרלים חלבונים על פני ממברנות של תאים על מנת לשבש פעולתם של תאים אלה, חייה היו קצרים ביותר. אך חודשים מעטים מאז אושרה לשימוש על ידי ה-FDA, הודיעה ב-28 בפברואר חברת Biogen Idec בעלת התרופה, שהיא מסירה "ביוזמתה" את natalizumab מעל המדפים, שכן הגיע לידיעתה על מקרה אחד בו חולה בטרשת נפוצה שטופל בתרופה זו, אובחן עם המחלה הקטלנית PML או Progressive Multifocal Leukoencephalopathy.
מחלה זו היא בעלת מהלך מתדרדר באופן מהיר, לרוב קטלני, בו מתחולל במוח תהליך של הרס מיאלין במוקדים רבים, ומכאן נגזר שם המחלה. PML היא מחלה הנגרמת כתוצאה מהדבקה של המוח בנגיף ממשפחת נגיפי ה-Polyoma הידוע בשם JC, שהיה רדום (לַטֶנטי) במערכת העצבים המרכזית זמן רב "והתעורר לפעולה" בדרך כלל אצל חולים במחלה כמו איידס בהם יש כשל של מערכת החיסון, או במושתלי איברים המטופלים בדרך כלל בתרופה ציקלוספורין המחלישה את מערכת החיסון על מנת למנוע את דחיית השתל על ידי תאי-T. נראה על פי הערכה ש-60 עד 80% מהמבוגרים באירופה ובארה"ב מכילים בדמם נוגדנים כנגד הנגיף JC, דהינו נגיף זה תוקף רבים מאיתנו בילדות בגיל שבין 10 עד 14 שנה, אך הוא מתיישב בכליות או במערכת העצבים המרכזית באופן סמוי ורדום.

הנזק הנגרם למערכת העצבים המרכזית כאשר נגיף JC מתעורר לפעולה, קשה ביותר כיוון שתהליך הרס המיאלין מהיר יחסית, ומביא לשיבוש פעולת תאי העצב בהעברת אותות עצביים מתא עצב למשנהו, או אף בין תא עצב לתא שריר. נגיף JC מדביק והורס למעשה את התאים היוצרים מיאלין במערכת העצבים המרכזית הידועים כאוליגו-דנדרוציטים. למעשה, במקרים רבים מחלת PML היא אחת התופעות המקדימות אצל חולי איידס, בגלל "חולשת" מערכת החיסון שלהם, הגורמת לנגיף להתעורר לפעולה שכן הוא לא התגלה ונוטרל על ידי מערכת החיסון של הגוף.
בהמשך מתפתחת מחלת PML בתסמינים אופייניים שונים כהגברת לחץ תוך-גולגלתי, שיתוק פלג גוף אחד, הפרעות חשיבתיות, הפרעות בשדה הראייה, שיגשון (ataxia) המתבטא בהליכה מהוססת ובלתי יציבה, איבוד כושר הדיבור (aphasia) , וליקויים תחושתיים. חולים המאובחנים ככאלה עם PML, מתדרדרים במהירות ונפטרים בדרך כלל תוך 6 חודשים, אם כי חלקם עשויים לשרוד 2-3 שנים תוך מהלך מחמיר ונרגע לעתים של המחלה.

והנה הסתבר למעלה מכל ספק ששלושה מטופלים ב-natalizimab, שניים מהם חולים בטרשת נפוצה, ואחד חולה במחלת קרוהן, אכן חלו ב-PML ונפטרו תוך זמן קצר מהמחלה כאשר בחינה מיקרוסקופית של מוחם לאחר המוות הוכיחה מציאותו של נגיף JC. בתחילת יוני 2005 יצא כתב העת New England Journal of Medicine בפרסום מספר מאמרים ברצף בהם מתוארים שלושת המקרים האמורים של מוות מ-PML במטופלי natalizumab. בחינת דמם של מטופלים אלה לנוכחות נגיף זה החל משנת 1999, הוכיחה באופן מוחלט את הופעתו של הנגיף בדם החל משנת 2003, לאחר שהם החלו להיות מטופלים ב-natalizumab , מה שגרם כצפוי להחלשת תפקודם של תאי-T, אך מה שהביא-שלא כצפוי- להתעוררות הקטלנית של הנגיף JC.

אכן תוצאות עגומות לטיפול בתרופה כה מבטיחה. מחד, הרעיון המבטיח לכאורה שעל ידי נטרולן של מולקולות ספיחה על פני תאי T תימנע מהם היכולת להכות ברקמת המיאלין במוח, או בתאי המעי, וכך להקל על תסמינים של טרשת נפוצה או של מחלת קרוהן. אך מאידך, נטרול זה של תאי חיסון, מעלה מאוֹב נגיף רדום המקונן ברבים מאיתנו, והוא עושה שמות במוח, עד גרימת מוות מהיר. כעת כבר מעלים הספקנים שאלות נוקבות: האם לא היה ראוי שכל המתנדבים לשמש "שפני ניסוי" לטיפול ב-natalizumab, ייבחנו קודם לקבלת התרופה, לאפשרות שיש אמנם בדמם נוגדנים כנגד נגיף זה, מה שהיה מצביע לכאורה על הדבקה סמויה בנגיף זה, והופך את אותם מטופלים לבלתי-ראויים בעליל להיות מטופלים בתרופה זו. אך אלה תהיות בדיעבד, ותרופה זו כנראה לא תחזור בעתיד הנראה לעין לארסנל התרופות לטיפול במחלות אוטו-אימוניות, בהן מנסים להחליש את מערכת החיסון במידה, אך בטח מבקשים להימנע מלעורר שדים רדומים מתרדמתם, כאותו נגיף JC.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע