עישון: הגורם המובהק לסרטן הריאה

עישון: הגורם המובהק לסרטן הריאה

חלק א`

פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית מרכז רפואי שיבא; החוג לביוכימיה קלינית, הפאקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב

דומה שבין כל עשרות סוגי מחלת הסרטן הגורמים לתחלואה קשה ואף לתמותה בבני-אדם, סרטן הריאה ייחודי בכך שהגורם לו מובהק ביותר. ואמנם ברוב סוגי הסרטן המוכרים באדם, הגורם המשרה את המחלה והמחולל את תחילת התהליך המורכב המתמיר תא נורמלי לסרטני, אינו תמיד ידוע. ייתכן שהתהליך הסרטני החל בחשיפה לחומרים קרצינוגניים (מסרטנים) העלולים להמצא בסביבתנו הקרובה; אולי האשם בנגיפים מסרטנים למיניהם העלולים לחדור לגופנו ולגרום לשינוי גנטי בחומצת הגרעין DNA, הקובעת את תכונותיו התורשתיות של התא והאורגניזם השלם; וקיימת כמובן אפשרות של חשיפה לסוגי קרינה שונים כרדיואקטיבית או קרינת אולטרה-סגול (UV) ואף קרינה קוסמית פחות מוגדרת המגיעה אלינו מן האויר החיצון.

אך כשמדובר בסרטן הריאה, ברוב המכריע של המקרים ניתן להצביע על עישון מוצרי טבק כעל מחולל הרעה. ואמנם יש מובהקות אפידמיולוגית רבה והתאמה כרונולוגית מרשימה בין העליה התלולה במספר המקרים של סרטן הריאה לבין העליה בשיעורי העישון בעולם במאה ה-20. עד כמה שהדבר מפתיע מחלת סרטן הריאה לא היתה מוכרת עד לשלהי המאה ה-19, ובכל הספרות הרפואית העולמית עד שנת 1898 תוארו רק כ-140 מקרים. את מיעוט המקרים ניתן אולי לייחס לעובדה שצילומי רנטגן בעזרתם ניתן לאבחן שאת סרטנית בריאה ולהבדילה מנגעי שחפת או אף מדלקת ריאה, נכנסו לשיגרת המיבדקים הרפואיים רק בשנת 1900. ואמנם כאשר כתב אדלר בשנת 1912 את הסקירה החשובה הראשונה על סרטן הריאה הוא התחיל את סקירתו בהתנצלות על שהוא גוזל את תשומת הלב של הקהילייה הרפואית בתאור סרטן הריאה על אף שעד אותה שנה דווחו בעולם כולו רק כ-1000 מקרי מחלה זו. אך עד מהרה החלו להתרבות הדיווחים על עלייה תלולה בתחלואה בסרטן הריאה, אך עדיין היה קושי בייחוס עלייה זו לעלייה הניכרת בשיעורי המעשנים בעולם. מסתבר שקיים פער ניכר של כ-20-30 שנה ממועד התחלת העישון ועד להופעת התסמינים של סרטן הריאה. בתחילת המאה ה-20 לא היתה מוכרת ומקובלת תופעה זו של תחלואה ה"מתעכבת" לפרק זמן ארוך יחסית זה מתחילת העישון אצל מי שאובחן בדיעבד עם שאת ריאתית. בתקופה זו שלטה עדיין התיאוריה שסרטן נגרם על ידי גורם-מדביק כחיידק או נגיף שמחולל את ההתמרה הסרטנית באופן מהיר יחסית, ולכן הופעת מחלה במעשן עשרות שנים לאחר שהחל לצרוך טבק לא נכרכה עם שיגרת העישון ולא יוחסה לו.

בשנת 1880 צריכת הסיגריות השנתית של האמריקאי הבוגר היתה 8 סיגריות בלבד בממוצע, ולעומתה בשנת 1992 עישן האמריקאי בממוצע רב-אוכלוסייתי 2,670 סיגריות בשנה. דהיינו, העישון הפך במהלך המאה ה-20 מתופעה זניחה לחלוטין למרכיב משמעותי בסדר היום של האדם המודרני ולבן-לוייה מקובל. ואכן רק לאחר מלחמת העולם הראשונה, בשנות ה-20 של המאה, התחילו ממדי העישון הגלובאלי להתרומם באופן משמעותי בגרף של צריכת הסיגריות בעולם, אך העלייה המקבילה בנתונים על מקרי הפטירה מסרטן הריאה בעולם מתחילה להופיע רק בשנות ה-50 של המאה. כלומר קיים פער של כ-30 שנה בענישתו של המעשן בהתרחשות סרטן הריאה. סקר עולמי עדכני מעריך שבשנת 2000 אובחנו בעולם 1,240,000 מקרים חדשים של סרטן ריאה, ובשנה זו מספר הפטירות ממחלה זו עמד על 1,100,00. על פי ההערכה שכ-88% מכלל התחלואה והמוות מסרטן הריאה נגרמים כתוצאה מעישון, נמצא שבשנת 2000 נפטרו 935,000 איש בעולם בעטייה של הסיגריה, או כ-30% מכלל הפטירות ממחלות שונות שנגרמו על ידי עישון המוערך היום בכ-3 מליון בשנה. במעבר מן הסטטיסטיקות הגלובאליות של תחלואת כלל המעשנים בעולם אל הפרט המעשן, נציין שהסיכון למות מסרטן ריאה של המעשן 10,000 סיגריות בשנה למשך 50 שנה, הוא של 16%. המחקר המקיף ביותר על נתוני תחלואה ותמותה מסרטן הריאה באנגליה החל משנת 1950, התפרסם ב-British Medical Journal בשנת 2000, והוא אף מתייחס להשפעה של הפסקת העישון על היארעות סרטן הריאה. על פי סקר זה, למי שעישן מנעוריו ולא חדל, יש סיכון של 16% למות מסרטן ריאה בגיל 75 שנה. אם מעשן זה נגמל מעישון בגיל 60 שנה הסיכון של תמותה מסרטן ריאה יורד אצלו ל-9.9% ואם הקדים להיגמל מעישון בגיל 50 סכנת התמותה בגיל 75 שנה תפחת ל-6.0%. לפי מחקר זה, מי שנטש את הסיגריה באופן מוחלט בגיל 40 שנה הסיכון שיחלה מאוחר יותר בסרטן הריאה מצטמצם אצלו ל-3.0%, וגמילה מעישון בגיל 30 מקטינה את הסיכון כדי 1.7%.

הגברת שיעורי העישון הגלובאלי לדרגה של כשליש מתושבי העולם הבוגרים המעשנים באופן פעיל, ועוד כמספר הזה השוהים במחיצתם והופכים בעל-כורחם למעשנים מיד שניה (passive smokers), הפכה את סרטן הריאה למחלה הממארת השכיחה ביותר בין כלל סוגי הממאירות הלא-עורית. סרטן הריאה מהווה 14% מכלל סוגי הסרטן בארה"ב ומדי שנה מאובחנים חולים חדשים הכוללים 100 אלף גברים ו-72 אלף נשים. ב-5 השנים בין 6-1992 נקבעה תמותה שנתית מסרטן הריאה של 94 אלף גברים ו-59 אלף נשים, ובסך הכל כ-28% מכלל 538 אלף פטירות מסרטן בארה"ב מדי שנה בעשור זה. יצויין, שאף כי סרטן הריאה מדורג במקום השני בין הגברים בבחינת ההיארעות השנתית (כ-50% ממקרי סרטן הערמונית), ובמקום השלישי בין הנשים (כ-40% ממקרי סרטן השד ו-96% ממקרי סרטן המעי הגס), הוא ניצב בראש דירוג התמותה הנגרמת מסרטן באוכלוסיה הכללית, בהפרש ניכר בהשוואה לסוגי הסרטן האחרים. זאת יש לייחס לנתונים המאכזבים של ריפוי מסרטן הריאה, כאשר שיעור ההישרדות מעבר ל-5 שנים לאחר האיבחון עומד היום על 13% בלבד.

חשיבות רבה מיוחסת גם לגיל התחלת העישון: מעשנים שהקדימו לעשן לפני גיל 15 שנה הם בעלי סיכון הגבוה פי 5-4 לחלות בסרטן הריאה בהשוואה לאלה שהחלו לעשן בגיל 25 שנה או מאוחר יותר. קיים כמובן סיכון מוגבר לחלות בסרטן הריאה בעישון סיגריות עם תכולת ניקוטין ועיטרן (tar) גבוהים או סיגריות ללא מסנן (filter).

עישון סביל וסרטן הריאה: בעשור האחרון מתברר מתוך סקרים אפידמיולוגיים רחבי-היקף, שיעור התחלואה בסרטן ריאה באלה שאינם מעשנים בעצמם, אך נחשפים משמעותית לעשן הסיגריות של המעשנים במחיצתם. הדו"ח המקיף הראשון שפורסם ב-1992 בארה"ב ע"י הסוכנות לאיכות הסביבה (EPA), ניתח את שיעורי תמותה מסרטן ריאה בקרב כ-3,000 נשים אמריקאיות לא-מעשנות. הסתבר שבקרב אלו הנשואות לבני-זוג מעשנים היתה התחלואה גבוהה בכ-20% בהשוואה לזו שנמצא בנשים הנשואות ללא-מעשנים. בדומה, נתוני סקרים באנגליה מצביעים על עליה של 26% בתחלואה מסרטן הריאה בקרב חולים משני המינים מעצם היותם בני-זוג של מעשנים. מחקר רב-שנים בקליפורניה קבע שמדי שנה נפטרים מסרטן הריאה במדינה זו בלבד כ-3,000 מעשנים סבילים, המהווים כ-16% מהתמותה מסוג זה של סרטן בקליפורניה.

מסיכום של 14 סקרים שפורסמו עם נתוני היארעות סרטן ריאה בקרב לא מעשנים הנחשפים לעשן סיגריות במקום עבודתם, נמצאה עלייה ממוצעת של 39% בסיכון היחסי של חולי, בהשוואה לעובדים באווירה החופשית מעישון, ונהנים מאויר נטול-עשן סיגריות. רמת התחלואה בסרטן ריאה הגדולה ב-70-80% באלה הנחשפים לעשן של אחרים במקום העבודה בהשוואה לחשיפה ביתית לעשן, מוסברת הן במספר השעות הרב יותר של שהות במקום העבודה, והן ברמת הזהום הסביבתי בעשן סיגריות הגבוהה יותר בממוצע במקומות העבודה. יצויין, שסקרים אלה נערכו בשנות ה-80 ובראשית שנות ה-90, עוד לפני שנחקקו ונאכפו איסורים חמורים על עישון במשרדים ומקומות עבודה במבנים סגורים בארה"ב ואנגליה.

כ-95% מהעשן הישיר הנשאף אל דרכי האוויר העליונים בעישון סיגריה, הוא למעשה תערובת גזים שעיקרה חנקן, חמצן ופחמן דו-חמצני. עשן זה מכיל כ-10 מיליארדי חלקיקים בכל יחידת נפח של סמ"ק, וזוהו בו עד כה כ-3,500 חומרים כימיים שונים, מתוכם כ-400 הנחשבים לחומרים מרעילים ומזיקים (noxious) לדרגותיהם. רק לשם הדגמה נפרט כאן מספר תרכבות מרעילות שניתן לבודד מעלי הטבק בריכוזים נמוכים, ואשר מקורן בחומרי ההדברה בהם משתמשים לריסוס שדות הטבק אם כי חלקן מגיע מזיהומי קרקע. בין השאר ניתן למצוא בעשן הסיגריה ממיסים אורגניים כאצטון, מתנול וטולואן, ורעלים כגון ארסן, מימן ציאני, פנול, נפטלין ואמוניה. למרות שתרכבות רעלניות אלה אינן ידועות דווקא בכושרן לחולל תהליך סרטני, אין ספק שלמרות ריכוזיהן המאוד נמוכים בתכולת הסיגריה יש להן השפעה רעלנית מצטברת בעישון מתמשך של מאות אלפי סיגריות משך עשרות שנים כאשר חלקן נאגר ברקמת הריאה. נציין, שבין החומרים האי-אורגניים בעשן הסיגריה גבוה יחסית ריכוזן של מתכות כניקל וכרום, אך בעיקר חשוב לציין את הריכוז הגבוה של קאדמיום העלול להגיע כדי 7 מיקרוגרם לסיגריה. תרומת המתכות לפעילות המסרטנת תלויה במצב היוני שלהן, ולמרות היותן גורמות מוכחות לשאתות בחיות מעבדה, אין ראיות מוצקות שקיימת הצטברות שלהן ברקמת הריאה לאורך זמן. כיון שמנגנון ההשראה של התהליך הסרטני בריאה מורכב ביותר, אין כמעט ספק שהרעלים שפורטו כאן בדומה למאות חומרים מזיקים נוספים בתכולת הסיגריה פוגעים ברקמת הריאה, מחלישים את מנגנוני החיסון של הגוף, ומסייעים לאותם חומרים קרצינוגנים (משרי סרטן) המצויים בעשן הסיגריה לחולל את ההתמרה הסרטנית של תאי ריאה בריאים. ואכן, עד כה הצליחו לבודד ולזהות בעשן הסיגריה כ-55 עד 60 קרצינוגנים שונים, כאשר כ-20 מתוכם בעלי פוטנציאל מוכח להשרות סרטן ריאה בחיות מעבדה, הן על ידי שאיפת הקרצינוגן או על ידי מתן פומי שלו או על ידי הזרקה תת-עורית שלו. נתונים נוספים בכתבת ההמשך.

פרופ` בן עמי סלע