עישון: הגורם המובהק לסרטן הריאה

עישון: הגורם המובהק לסרטן הריאה

חלק ב` – לחץ כאן לחלק א`

פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

תיקצר היריעה מפירוט סוגי הקרצינוגנים השונים המצויים בסיגריה, ונזכיר רק את השניים החשובים בהם: בנזפירן, שהוא פחממן ארומטי רב-טבעתי שריכוזו יכול להגיע לכדי 40 ננוגרם לסיגריה (1/25 של מיליונית הגרם!), וחומר שכינויו NNK והוא מייצג את הקרצינוגנים ממשפחת הניטרוזאמינים שתחום ריכוזו בסיגריה נע בין 80 עד 770 ננוגרם, בתלות בסוג הטבק ורמת העיטרן בו. ל-NNK יש סגוליות בולטת לריאה, והוא מביא ליצירת שאת ריאתית בכל סוגי המכרסמים המשמשים כדגם מעבדתי: עכבר, חולדה ואוגר. בחישוב ריכוזו הממוצע של NNK במיגוון הסיגריות המקובלות נמצא שהמעשן 30 שנות חפיסה, ייחשף לכמות ממוצעת כוללת של כ-100 מיליגרם NNK שהיא בעלת פוטנציאל מסרטן משמעותי. עוד נציין, שעשן הסיגריה מכיל בנוסף לקרצינוגנים הישירים גם חומרים בעלי חומציות מתונה שיכולים לסייע לתהליך הסרטני (tumor promoters). נמנים עליהם קאטכולים, פירן ופירוגָלוֹל. בנוסף, העשן משחרר כמויות גבוהות של אקרולאין הפוגע התאים הריסניים (cilia) בריאה בנוסף לפורמאלדהיד המשתחרר אף הוא ואלה מסייעים באופן בלתי ישיר לתהליך הסרטני בריאה.

מסתבר שהחומרים הקרצינוגניים שבעשן הסיגריה משופעלים בגוף כדי להפכם לפעילים. קיים מרכיב במערכת הנשימה שלנו הידוע כציטוכרום 450, ואחד האנזימים בציטוכרום זה הידוע כ-CYP2A6 הוא האנזים האחראי לשלב הראשון בשיפעול של הקרצינוגנים האמורים על ידי שהוא מחמצן אותם. אנזימי ציטוכרום 450 גם משנים את מבנה הקרצינוגן המקורי על ידי הוספת שיירי הידרוקסיל ובעיקר על ידי יצירת נגזרות שלו הידועות כאפוקסידים. על ידי יצירת נגזרים פעילים אלה של הקרצינוגן מסתייע תהליך ההתקשרות של הקרצינוגן המשופעל אל הבסיסים של חומצת הגרעין (DNA) של תאי הריאה ליצירת תלכיד (adduct) וזה השלב הראשון בתהליך המוטציה הגנטית והפיכתם של התאים לסרטניים. כידוע רק כ-10% מכלל המעשנים המתמידים לוקים בסרטן הריאה, ונראה שרגישותם של חלק מהמעשנים בניגוד לעמידות של אחרים למחלה זו, קשורה בחלקה באיזון בין השפעול המטבולי של הקרצינוגנים המצויים בטבק, לבין הניטרול והפינוי (detoxification) של מטבוליטים אלה. מנגנון חיוני אחר לתיקון הנזק המוטציוני ב-DNA הוא במיזעור הפגיעה ושחזור חומצת הגרעין מוגדר כ-DNA repair לו אחראים אנזימי "תיקון" ייחודיים. מחקרים עדכניים ביפאן ואירופה הדגימו שקיימים הבדלים גנטיים מהותיים בין המעשנים, שיש להם בסיס אתני אך גם אינדיבידואלי, המביאים לדרגות פעילות מאוד שונות הן של אנזימי ציטוכרום 450 המשפעלים את הקרצינוגנים שבסיגריה, האנזימים האחראיים לניטרול הקרצינוגן ואלה הקשורים לתיקון הנזק ב-DNA התאי.

ראדיקלים חופשיים והנזק החימצוני ל-DNA : עשן הסיגריה גורם גם לעקה חימצונית ונזק רקמתי בריאה. השלב הגזי של העשן מכיל כמות משמעותית של חנקן חד-חמצני (NO) ואילו השלב החלקיקי מכיל רדיקלים חופשיים יציבים המצויים בעיטרן והגורמים לתגובות חימצון-חיזור וליצירת תרכבות רעלניות כגון מי-חמצן (H2O2). רדיקלים אלה גורמים לבקיעה נקודתית
(nicking) ב-DNA, ומוליקולות NO מסייעות לרדיקלים אלה להביא לשברים בחומצת הגרעין שהוא שלב הכרחי ומוקדם בהתמרה הסרטנית של התאים. אגב, בגלל נוכחותן המוגברת של תרכבות מחמצנות בעשן הסיגריה, יש צריכה מוגברת ברקמות הנחשפות לעשן של חומצה אסקורבית (ויטמין C) שהוא כידוע ויטמין נוגד-חימצון, ואכן ידוע שרמות ויטמין C במעשנים נמוכות מאשר בלא-מעשנים. חישבו שהמעשנים אמורים לצרוך 200 מיליגרם ויטמין C ליום, בהשוואה לכמות המומלצת של 75 מיליגרם, כדי שרמתו בדם תשתווה לזו בלא-מעשנים.

ענין רב עוררו לאחרונה המימצאים לפיהם החימצון העודף בריאות המעשנים, מביא ליצירת adduct ספציפי על אחד מאבני הבנין של ה-DNA, הידוע כ-גואנוזין. שיבוש המסר או הקוד הגנטי הנוצר על ידי כך עלול לחמוק מתהליכי התיקון של חומצת הגרעין, וכך נוצרת מוטציה קבועה ב-DNA. לגופנו יש מנגנון מבוקר של השמדת תאים המכילים DNA פגום ומנגנון זה מכונה אפופטוזיס. אך מסתבר שאם המוטציה מתרחשת באתר חיוני של רצף טרום-סרטני הידוע כאונקוגן, או לחלופין באחד מהגנים מדכאי הסרטן בתאי הריאה, ישופעל אותו אונקוגן ותבוטל פעולת הדיכוי של התהליך הסרטני. ואכן, הדגימו לאחרונה באופן משכנע שבמעשנים בהשוואה ללא-מעשנים יש שכיחות גבוהה של מוטציה באונקוגן מרכזי המוכר כ-Kirsten-ras, שחשיבותו בהעברת אותות לגרעין התא בתהליך החלוקה. מוטציה באונקוגן זה תשבש את המסרים לגרעין התא, ועלולה לחולל תהליך סרטני. אך חמור יותר הנזק שגורמים הקרצינוגנים בטבק לגן מדכא-הסרטן p53, שהוא בעל תפקיד מרכזי באיזון בין התחלקות תאים ומותם. בכמחצית מהתאים הסרטניים לסוגיהם, מתרחשת מוטציה ב-p53, ושיעורה בשאתות הריאה אף גבוה מ-50%. משמעותי אף יותר המימצא שכ-60% מכלל 550 המוטציות השונות בגן p53 שאותרו עד כה בשאתות ריאה, הן כתוצאת מיצירת adducts של קרצינוגנים כמו NNK שבסיגריה ונמצא מיתאם חיובי בין רמת עישון ממושך ושכיחות המוטציות ב-p53. בימים אלה מוקדשת תשומת לב רבה לגן מדכא-סרטן נוסף המכונה FHIT, שהוצע כמטרה לפגיעה גנטית משמעותית על ידי קרצינוגנים בטבק. ב-80% משאתות ריאה של מעשנים ורק ב-29% משאתות של לא-מעשנים נמצאה מוטציה נרחבת ב-FHIT המובילה לתהליך הסרטני הממאיר.

עישון וסוגי שאתות הריאה השונים: במרוצת שנים היה מקובל שהעישון כרוך בעיקר עם שני סוגי סרטן ריאה. תת הקבוצה של שאתות ריאה הידועה כ-small cell lung cancer או SCLC המהווה כ-20% מנפח התחלואה, היא בעל התאחיזה החזקה יותר לעישון, עם דרגת ייחוס של 97% לגברים המכורים לעישון ו-91% לנשים מעשנות. סוג אחר של שאת ריאתית שהיתה מקובלת כנגרמת כתוצאה מעישון כקרצינומת תאי הקשקש בריאה או squamous cell carcinoma שתפסה עד שנות ה-60 את המקום הראשון במספר הכולל של שאתות ריאה באוכלוסיה. כיום חל כעין מהפך, כאשר אדנוקרצינומה של הריאה שנחשבה לפני 40 שנה כבעלת קשר "מזערי ואולי אפסי" לעישון טבק, נחשבת לשאת שכיחה המהווה כ-35 מכלל סוגי סרטן הריאה. מסתבר, שסוג סרטן ריאה נדיר זה בתחילת המאה, עלה בשכיחותו פי-17 בקרב נשים ופי-10 בקרב גברים בארה"ב החל מתחילת שנות ה-60 עד לשנות ה-90 ודחק את מקומה של שאת תאי הקשקש בריאה בסטטיסטיקות התחלואה. ואמנם כדי להבין את הקשר בין עישון ועלייה כה בולטת בתחלואה מאדנו-קרצינומה של הריאות במהלך 4 עשורים, בהם דווקא ירדה הצריכה הממוצעת של סיגריות באוכלוסייה הבוגרת בארה"ב מ-3,800 ל-2,800 סיגריות לשנה, יש להתייחס בעיקר לשוני בהרכב ומבנה הסיגריה ועוד יותר לשינוי בטכניקת העישון. הסיגריות בתקופה זו הפכו יותר "ידידותיות" בהורדת רמת העיטרן הממוצעת בסיגריה מ-38 ל-13 מיליגרם, והורדת רמת הניקוטין מ-2.7 ל-0.8 מיליגרם, וכן במעבר הכמעט גורף לסיגריות עם מסנן.

בגלל "חריפותן" של הסיגריות נטולות המסנן ועתירות העיטרן בשנות ה-50, נמנעו המעשנים משאיפה "עמוקה" של העשן, ובהם הביאה מערבולת העשן באזור פיצול הסימפונות לשקיעה והתרבצות של מרכיבים חלקיקיים של הסיגריה, שגרמה לקרצינומות באזור "מרכזי" של הריאה. לעומתם, המעשנים של סיגריות ה-light למיניהן שואפים כעת את עשן הסיגריה ביתר שאת, בנסיון לפצות את עצמם על רמות מופחתות של ניקוטין-הסם הממכר שבסיגריה, וכך ריקמות הריאה ההיקפית, אתרי ההתרחשות של רוב האדנוקרצינומות, נחשפות לכמויות מוגברות של קרצינוגנים מעשן הסיגריה. וכך באופן פאראדוקסלי, השימוש המתרחב בסיגריות "בטוחות יותר, מופחתות עיטרן וניקוטין" הגביר את מגיפת סרטן הריאה ובתוכה את התחלואה היחסית באדנוקרצינומה. נימוק זה אגב, נחשב להסבר העיקרי לנתון הדרמטי לפיו שיעור התמותה מסרטן הריאה בקרב גברים בארה"ב עלה בין השנים 1973-1992 בשיעור נמוך יחסית של 16.5% שעה שקצב התמותה מסרטן זה בקרב נשים בארה"ב באותה תקופה עלה באופן התלול של 136.5%. מסתבר, שלמרות שהדעיכה היחסית בשיעורי העישון אצל נשים אמריקאיות הייתה מתונה יותר מזו שנמדדה בקרב גברים בארה"ב, לא היה בנתוני מספר הסיגריות הנצרכות להסביר את הפער יוצא הדופן ברמת התמותה מסרטן הריאה בין שני המינים. מה שכנראה מסביר את התופעה האמורה, הוא השינוי בטכניקת העישון באישה האמריקאית שהפך אגרסיבי יותר, הן במספר השאיפות לכל סיגריה, והן בהתגברות התופעה של "לקיחת העשן פנימה לתוך הריאות" שלא הייתה מקובלת אצלן בשנים קודמות.

לסיכום, דומה שהמובהקות האפידמיולוגית והנתונים על הנזק הגנטי הייחודי של הקרצינוגנים בטבק לקרמת הריאה, מקרבים אותנו למסקנה הבלתי נמנעת: אין גורם מובהק יותר ומוכח יותר מעשן הסיגריה באטיולוגיה של סרטן הריאה. אמת, באוויר האופף אותנו מרחפים קרצינוגנים ובישין מרעין נוספים, שנזקיהם לריאה אינם מבוטלים, אך חשוב לבער מתוכנו את המשחית המוכר, הנשאף מדעת, הטורף את ריאות המעשנים, ומכרסם אף בריאותיהם של כאלה שאינם חפצים בכך, בסביבה הקרובה.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע