עירוי תוצרי דם במבוגרים – הוריות, ריאקציות לא רצויות והתנהלות מודרנית, חלק א

עירוי תוצרי דם במבוגרים: הוריות, ריאקציות לא רצויות והתנהלות מודרנית, חלק א'

פרופ' (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה (בדימוס),

הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.

העירוי של תוצרי דם, היא פרוצדורה רפואית שגרתית, כאשר בארה"ב מתבצעים מדי שנה למעלה מ-16 מיליון עירויים (Ellingson וחב' ב-Transfusion משנת 2017).

יחד עם זאת הליך זה אינו חף מסיכונים אחדים. כאשר שוקלים עירוי של תוצר דם כלשהו, יש לקחת בחשבון את הנסיבות הקליניות, את בדיקות המעבדה של המטופל ואת החלופות האפשריות (Carson וחב' ב-JAMA משנת 2016). בנוסף, קיים גם ההיבט של קבלת הסכמת המטופל להליך העירוי.

הוריות:
א) עירוי של כדוריות דם אדומות:
עירוי של תאי דם אדומים מתבצע כדי להגביר את יכולת העברת החמצן במטופלים בעיקר באלה בסיכון לפתח אנמיה תסמינית.
במבוגרים, העירוי של מנת כדוריות אדומות מעלה את רמת ההמוגלובין בדם ב-גרם/דציליטר. אלו ההנחיות לעירוי של כדוריות דם אדומות מהאיגוד האמריקני של בנקי דם ומגופים רפואיים אחרים:
א) הסף התחתון של רמת המוגלובין בדם, שמתחתיו יש לבצע עירוי דם בחולים מאושפזים הוא 7 גרם/דציליטר, כולל במאושפזים במצב קריטי, היציבים מבחינה המודינמית;
ב) יש לבצע עירוי באלה עם רמת המוגלובין נמוכה מ-8 גרם/דציליטר העוברים ניתוח אורתופדי או ניתוח לב, או באלה עם מחלה קרדיו-וסקולרית קודמת;
ג) ההמלצות לעירוי אינן מתייחסות למטופלים עם תסמונת כלילית חריפה, לאלה עם תרומבוציטופניה חמורה או לאלה עם אנמיה כרונית התלויה בעירוי, כיוון שאין די נתונים;
ד) אין לבצע עירוי של יותר ממנת דם אחת בזמן נתון, במטופלים שאינם מדממים, מבלי שמאששים את הסטאטוס הרפואי של המטופל ואת תוצאות המעבדה שלו;
ה) אין לבצע עירוי במקרים של חסר ברזל ללא אי-יציבות המודינמית;
ו) בתרחיש של פציעה טראומתית הדורשת עירוי מסיבי, כגון באיבוד של 15%מנפח הדם, או בתרחיש של הלם מאיבוד דם, יש לבצע עירוי של כדוריות אדומות, פלזמה וטסיות-דם ביחס של 1:1:1 או 2:1:1, עד שהדימום אינו מהווה יותר סכנת-חיים. נתונים אלה לקוחים ממאמרים של Tobian וחב' ב-Transfusion משנת 2016, Sczcepiorkowski ו-Dunbar ב-American Society Hematoogical Educaion Program משנת 2013, ו-Bandarenko ו-King ב-AABB Press משנת 2017).

ב) עירוי של פלזמה:
פלזמה עוברת עירוי לתקן מצב של ליקוי קרישה משמעותי קלינית במטופלים עם דימום או באלה עם סיכון גבוה לסיכון. המינון האופייני של עירוי פלזמה הוא של 10-20 מיליליטר לק"ג של משקל גוף.
הנחיות בדבר עירוי פלזמה מומלצות לרוב המבוגרים עם סף של INR הגבוה מ-1.5-1.6 הסובלים מדימוםפעיל, או כאלה עם סיכון גבוה לדימום, אם כי יש הנוקטים בסף INR גבוה יותר (Roback וחב' ב-Transfusion משנת 2011).
תוצאות מעבדה של בדיקות קרישה בלתי סדירות באופן מתון, אינן מעידות בהכרח על התרחשות דימום (Yazer ב-Journal of Hematology משנת 2010). היסטוריה של דימומים במטופל, עשויה לסייע בניבוי של סיכון לדימומים עתידיים אם כי בדיקות קרישה נוספות חייבות להתבצע (Neutze ו-Roque ב-American Family Physician משנת 2016). עירוי פרופילקטי של פלזמה במטופלים עם אי-סדירות קרישתית לפני ניתוחים, אינו מונע בהכרח את אירוע הדימום.

הטיפול המועדף כיום לנטרל את הפעילות נוגדת הקרישה של קומאדין היא טיפול בתרכיז של הידוע כ-4-factor prothrombin complex, המכיל את גורמי הקרישה II, VII, IX ו-X, ביחד עם החלבונים מעכבי הקרישה האנדוגניים S ו-C. ההנחיות לגבי עירוי פלזמה במבוגרים הן כדלקמן: עירוי זה ראוי במטופלים עם גורמים מרובים המונעים קרישה; העירוי בא במקום הזרקה של גורם קרישה ספציפי, במצבים בהם לא זמין גורם הקרישה הריקומביננטי; עירוי ראוי במקרים בהם טיפול בקומאדין גרם לדימום תוך-גולגולתי או דימום מסכן חיים כלשהו; ראוי לערות פלזמה במקרים חריפים של TTP (או thrombotic thrombocytopenic purpura).

ג) עירוי של טסיות-דם (תרומבוציטים):
עירוי של תרומבוציטים מתבצע למנוע דימום הכרוך בחסר תאים אלה, או במצבים בהם התרומבוציטים אינם פעילים מסיבות שונות. במבוגרים, מתן יחידה אחת של תרומבוציטים מגדילה את הספירה שלהם ב-30,000 עד 50,000 לממ"ק. הסף התחתון של ספירת תרומבוציטים הנחשב כראוי לעירוי זה משתנה באופן ניכר בהתבסס על המצב הקליני (Sweeney ו-Lozano ב-AABB Press משנת 2013, Kaufman וחב' ב-Annals of Internal Medicine משנת 2015, ו-Kumar וחב' ב-Transfusion משנת 2015).
ההנחיות לגבי עירוי תרומבוציטים הן כדלקמן: עירוי ראוי במאושפזים מבוגרים עם תרומבוציטופניה של פחות מ-10,000 תאים לממ"ק שנגרמה על ידי תרפיות שונות; עירוי ראוי במקרים של ניקור מותני אלקטיבי; עירוי ראוי במקרים של פרוצדורות חודרניות כגון ניקור מותני, חסימה תת-עכבישית שדרתית, קתטר אפידוראלי, קתטר אפידוראלי, קתטר intrathecal או חסימה תת-עכבישית ספינלית, כאשר מספר התרומבוציטים אינו עולה על 100,000 לממ"ק; אין לבצע עירוי תרומבוציטים למטרה פרופילקטית באלה העוברים ניתוח לב עם מכונת לב-ריאה, ללא תרומבוציטופניה (Provan וחב' ב- Blood משנת 2010, ו-Gernsheimer ב-Blood משנת 2013).

עירוי של משקע קור (cryoprecipitate):
משקע זה מתקבל מהקפאה והפשרה של דם טרי מוקפא שמופשר בטמפרטורה של 4 מעלות צלסיוס. חומר זה עשיר מאד בגורמי קרישה VIII (גורם נוגד המופיליה) ו-XIII, בפיברינוגן, ובגורם von Willebrand ומשמש לעצירת דימום בהמופיליה. עירוי משקע קור משמש לרוב לתקן מצב נרכש של  היפו-פיברינוגנמיה. עירוי זה ניתן כאשר רמות פיברינוגן נמוכות מ-100-150 מיליגרם/דציליטר. יחידה אחת של משקע קור (15-20 מיליליטר) לכל 5-7 ק"ג של משקל גוף, מעלה את רמת פיברינוגן עד 100 מיליגרם/דציליטר.

תופעות לוואי של העירויים:
אם יש חשש לתופעות לוואי, יש להפסיק מיד את העירוי (Popovsky ב-AABB Press משנת 2012, ו-Delaney וחב' ב-Lancet ב-2016 ו-Busch וחב' ב-Blood משנת 2019). להלן רשימת תופעות הלוואי שאינן קשורות לזיהומים במהלך העירוי.

• תגובה המוליטית חריפה לעירוי: הממצאים שעלולים להופיע בתרחיש זה הם פגיעה כלייתית חריפה, אנמיה, צְמַרְמֹרֶת, מוות, קוצר נשימה, חום, המטוריה, המוליזה, כאב, ותרחיש של DIC אוdisseminated intravascular coagulation והלם.
• תגובה אלרגית או אנאפילקטית בתגובה לעירוי: תופעות לוואי של עירוי שעלולות להופיע הן קוצר נשימה, לחץ-דם נמוך, גרד, הלם, urticaria, ונשימה שורקנית (wheezing), ואנגיואדמה ממוקמת. טיפול במקרה זה הוא עם אנטי-היסטמינים, מרחיבי דרכי נשימה, גלוקו-קורטיקואידים ואפינפרין.
• תגובה חום גבוה לא-המוליטית: תופעות לוואי אפשריות הן יתר לחץ-דם, צמרמורות, דופק לב מואץ, נשימה מואצת, עלייה בטמפרטורת הגוף. טיפול בתרחיש זה תכשירים מפחיתי חום.
• תגובה של העמסת-יתר על הצירקולציה כתוצאה מהעירוי: תופעות לוואי אפשריות הן דופק לב מואץ, קצב נשימה מוחש, היפוקסמיה, יתר לחץ-דם, חום, צמרמורות, קוצר נשימה, תפליטים פלאורליים, בצקת היקפית, התנפחות של ורידי הצוואר, הופעת תסנינים דו-צדדית ריאתית. טיפול בתרחיש זה על ידי תכשירים משתנים (diuretics), דיאליזה, העברת המטופל למצב ישיבה.
• תגובה של פגיעה ריאתית חריפה כתוצאה מהעירוי: תופעות לוואי אפשריות הן היפוקסמיה, חום מוגבר, קוצר נשימה, צמרמורות, דופק לב מוחש, נשימה מוחשת, שינויים בלחץ דם, והופעת תסנינים דו-צדדית ריאתית.

ריאקציות של מערכת החיסון:
Febrile Nonhemolytic Transfusion reaction (להלן FNHTR) מתרחשת ב-1% של אפיזודות עירוי, והיא מאופיינת על ידי עליה של מעלה אחת של צלזיוס, או יותר מכך, תוך 4 שעות מהעירוי, ויכולה להיות מלווה על ידי צמרמורות, יתר לחץ-דם, החשת דופק הלב, ונשימה מואצת.
מצב זה נגרם על ידי נוגדנים הקשורים לכדוריות דם לבנות בדם המעורה, או על ידי ציטוקינים מעודדי-דלקת בדם המעורה.
בתרחיש זה אין עדות להמוליזה או לזיהום בקטריאלי, והטיפול המומלץ הוא עם תכשירים המונעים עליית חום, ו-mepridine (שם מותג Demerol), יכול למתן את התסמינים. לא מומלץ לטפל בתכשירים נוגדי-חום שלא הוכחה התועלת שלו (Marti-Carvajal וחב' ב-Cochrane Database Systemic Review משנת 2010), אם כי יש התומכים בטיפולים האחרונים באלה עם היסטוריה של FNHTR מעירויים קודמים (Kennedy וחב' ב-Transfusion משנת 2008).
על ידי תהליך מוקדם של leuko-reduction של דגימת הדם המעורה ניתן להפחית את הסיכון של FNHTR. במקרה של עירוי תרומבוציטים, שטיפה מוקפדת שלהם והעירוי שלהם בנפח קטן ככל האפשר עשוי אף הוא להפחית את הסיכון ל-FNHTR.

תגובה אלרגית לעירוי:
תגובות אלרגיות כאלה מתרחשות בתדירויות הנעות בין 0.4% בעירוי של כדוריות דם אדומות, עד 4.1% בעירוי של תרומבוציטים. תגובות אלרגיות לעירויים מתווכים על ידי נוגדנים מסוג IgE הנקשרים לאלרגנים, ומביאים להפרשת היסטמין. תגובות אלרגיות אלה נעות בחומרתן בין התגובות השכיחות ביותר של מעורבות עורית, עד לתרחישים חריפים של אנגיו-אדמה ומעורבות של מערכת הנשימה, עד הלם כתוצאה מלחץ-דם נמוך, וקריסה קרדיו-וסקולרית מוחלטת. תגובות אנאפילקטיות, שהן המצג החמור ביותר של תגובות אלרגיות לעירוי, מופיעות רק ב-8 מתוך 100,000 עירויים. תגובות אנאפילקטיות מתרחשות בצורה אופיינית במהלך העירוי או תוך 4 שעות אחריו. בתלות בחומרת התגובה האלרגית, טיפולים עם אנטי-היסטמינים, גלוקו-קוטיקואידים, מרחיבי דרכי נשימה ואפינפרין, הם הטיפולים האפשריים. טיפול באנטי-היסטמינים או בגלוקו-קורטיקואידים לפני העירוי עצמו, לא נמצאו מונעים את ההתרחשות הנשנית של תגובות אלרגיות מתונות לעירוי. במטופלים עם ריאקציות אלרגיות חמורות לעירוי, יש לבדוק אפשרות של חסר IgA ושל haptoglobin.

פגיעה חריפה לריאות הנגרמת מעירוי TRALI (או Transfusion-related Acute Lung Injury:
TRALI מוגדר כתרחיש של בצקת ריאתית שאינה הידרוסטטית  ואינה קרדיוגנית, המתרחשת תוך 6 שעות מהעירוי. הבנתנו הנוכחית של הפתו-פיזיולוגיה שמנגנונים התלויים בנוגדנים או שאינם תלויים בנוגדנים, בהם נגרם שפעול של נויטרופילים, פגיעה באנדותל, זליגה קפילרית, דליפה של נוזל תפליטי מכלי הדם לרקמות המקיפות אותן, ובדיעבד לפגיעה ריאתית חריפה.
התסמינים כוללים קוצר נשימה, קצב נשימה מואץ, דופק לב מוגבר, היפוקסמיה, חום, צמרמורות, שינויים תכופים בלחץ הדם, ותסנינים דו-צדדיים מתאי ריאה אינטרסטיציאליים שניתן לזהות בצילום חזה (Vlaar וחב' ב-Transfusion משנת 2019).
לעירוי תרומבוציטים ישנו הסיכון הגבוה ביותר לגרום ל-TRALI עם מקרה אחד לכל 100,000 עירויי תרומבוציטים, בעוד שעירויים של פלזמה או של כדוריות-דם אדומות גורמים ל-TRALI בתדירות של 0.4 ו-0.5 מקרים לכל 100,000 עירויים, בהתאמה (Shaz ב-Blood משנת 2014).
תוצרי-דם הנתרמים על ידי נשים שעברו מספר לידות בעבר, הם בעלי סיכון מוגבר לגרום ל-TRALI,בגלל נוגדנים הקשורים לכדוריות-דם לבנות המכוונים כנגד אנטיגנים זרים ממקור גברי (Triulzi וחב' ב-Transfusion משנת 2009).

תגובה המוליטית של העירוי (להלן (HTR:
תרחיש של HTR באופן אופייני ההרס של כדוריות-דם אדומות על ידי נוגדנים במי שעובר עירוי, וניתן ליחס אותו לאי-התאמה של כדוריות הדם האדומות או של הפלזמה הנתרמות. תרחיש המוליטי זה עלול להיות חריף ולהופיע תוך 24 שעות או פחות, או שהוא עלול להיות מעוכב ולהופיע תוך 24 שעות או יותר, כאשר ההמוליזה מסווגת כתוך-וסקולרית או חוץ-וסקולרית. הסיבה השכיחה ביותר ל-HTR היא שגיאה אנושית בעירוי תוצר הדם המתאים.
תרחישי HTR יכולים להיות לא על בסיס מקור חיסוני, ולהיגרם על יד אחסון לא מתאם של דגימות הדם המיועדות לעירוי, העלול לגרום נזק למנות אלו בגלל חשיפה לחום, לפגיעה מכנית או להמוליזה אוסמוטית.
תופעות הלוואי השכיחות הן המוליזה, חום, צמרמורות, צהבת, פגיעה כלייתית קשה, כאב, הלם, disseminated intravascular coagulation ואף מוות.

נמשיך ונדון בנושא עירויי הדם במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.