עוד קווים לדמותו של הכולסטרול הטוב (HDL) וכיצד מטפחים את רמתו בדם, חלק א`

פרופ' בן-עמי סלע,  מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

הרבה נוהגים לשגות בעצם התייחסותם לכולסטרול כאל שומן. אך בניגוד לטריגליצריד שהוא שומן בהגדרתו מעצם היותו מורכב בין השאר מ-3 חומצות שומן, כולסטרול הוא כשמו, סטרול. חומר דמוי שעווה, דמוי-שומן שנוסחתו מכילה מבנה טבעתי, שאינו מופיע בשומנים אמיתיים.

טעות אחרת שנוהגים לאמץ, היא שכולסטרול כשלעצמו הוא חומר המסוכן לבריאות, אך למעשה כולסטרול הוא חומר בהחלט קיומי עבורנו, והוא הכרחי לבריאות טובה. כולסטרול מהווה אבן בנין ממנו נוצר קורטיזול, וכן הורמונים סטרואידים אחרים. ללא כולסטרול, לא היה נוצר ההורמון הזכרי טסטוסטרון, ונשים לא היו זוכות לאסטרוגן בגופן. אי-הבנה נוספת שנוהגים לשגות בה היא שרוב הכולסטרול בדם מגיע מהמזון, אם כי למעשה כ-70% מהכולסטרול בדמנו נוצר בכבד, בעוד הכולסטרול המגיע מהמזון תורם רק כשליש מכמות חומר זה בדם. יחד עם זאת נציין ששומנים אחדים במזון חשיבותם בכך שהם מאיצים בכבד לייצר עוד כולסטרול, המגיע בהמשך לדם.

אך הטעות השכיחה ביותר, שהיא בעיקרה סמנטית, שנוהגים להמשיך ולהחזיק בה, היא שכולסטרול כמו מותגים אחרים בחיינו, מתחלק לשני מחנות: זה של הכולסטרול הטוב ולעומתו הכולסטרול הרע. למעשה, יש רק סוג אחד של כולסטרול, ואין להגדירו כלל כטוב או כרע, וזהו אותו כולסטרול הנמצא בחלמון הצהוב של ביצה, שהוא זהה לחלוטין לכולסטרול שגופנו מחדיר לתאי המוח, או שהוא מייצר ממנו טסטוסטרון, או שהוא מצטבר על פני דופן כלי הדם ליצירת טרשת עורקים. כולסטרול הוא כולסטרול ואין בּלתו.

ומהיכן נובעת הדעה הלא מדויקת על כולסטרול שהוא טוב לנו או שמא רע? כולסטרול אינו נע בדם כמולקולה חופשית, שכן הוא אינו מסיס היטב בנוזל הדם. זו הסיבה שכולסטרול מתחבר לחלבונים בדם הנושאים אותו במרחבי הגוף, ואלה ידועים כליפּוֹפּרוֹטאינים. כאשר מסרכזים את הליפופרוטאינים בצנטריפוגה במהירות גבוהה, נפרדים אלה לקלים יותר הצפים למעלה, והם מוגדרים כליפופרוטאינים קלים יותר בעלי צפיפות נמוכה LDL או low-density lipoproteins, ולעומתם ליפופרוטאינים כבדים יותר השוקעים לתחתית המבחנה שצפיפותם גבוהה והם ידועים כ-HDL או high-density lipoproteins. האופי של שני הסוגים של אותם ליפופרוטאינים הוא שקובע את אופי הכולסטרול בדם. החלבון LDL משקיע את מטען הכולסטרול שהוא נושא במקום הגרוע ביותר מבחינתנו, על דופן העורק, ליצירת הרובד הטרשתי המצר את כלי הדם והוא מקור מחלות הלב, ולכן אנו מתייחסים אל החלבון LDL כ"רע", אך לעומתו החלבון HDL מסייע לנו בכך שהוא מוביל כולסטרול מדפנות כלי הדם אל הכבד, ולכן HDL הוא "טוב", ולא הכולסטרול עצמו.

במושגים מעשיים אם כן, ככל שרמת כולסטרול-HDL בדם גבוהה יותר, כן ייטב. אך מסתבר שהדברים אינם פשוטים כלל ועיקר, כאשר כל חלקיק HDL מורכב ממספר חלבוני משנה המיוצרים בכבד ובמעיים.

בחלקיק אופייני של HDL, כ-70% מהחלבון קרוי apo A1, בערך 20% ידוע כ-apo A2, ולפחות 7 חלבונים נוספים מהווים ביחד את 10% הנותרים. אך יש עוד סוגים של HDL עם הרכב חלבונים שונה, ולכן נהוג במעבדה הקלינית למדוד את הרמה הכללית של HDL, ללא התייחסות לחלבוני המשנה. כמו כל החלבונים בגופנו, גם יצירת חלבוני ה-HDL מקודדת על ידי גנים. חלק מאיתנו ברי-מזל ומטען הגנים שלהם מייצר כמות גדולה יותר של HDL, כאשר אחרים נאלצים להסתפק ברמת HDL נמוכה יותר. אך גנים הם רק חלק מהסיפור שכן גם גורמים הקשורים לסגנון החיים ואף תרופות אחדות משפיעים על רמות HDL בדם.

כיצד בדיוק פועל HDL ? כאמור HDL נכנס לדם בעצמו, אך עד מהרה הוא מתחבר לכולסטרול ליצירת הקומפלקס כולסטרול-HDL. בתחילה היו סבורים ש-HDL נהג כדוגמת "אוסף פסולת" בהיותו אוסף כולסטרול מדופן העורקים ומעבירו לכבד, שעדיין נחשב כתפקידו העיקרי של HDL. אך מתברר שיש ל-HDL תפקידים חיוביים נוספים בגוף.

כידוע השלב הראשון בתהליך טרשת העורקים מתרחש כאשר כולסטרול-LDL מתביית על דופן העורק ופורק שם את מטען הכולסטרול. אם יש די כולסטרול-HDL, הוא יסתער על כולסטרול זה, יגרור אותו בחזרה לדם וישא אותו לכבד. כיוון שבתהליך האחרון הכולסטרול נשאב כאילו מדופן העורק ומובל בחזרה לכבד יש המכנים שלב זה כ-reverse transport. תהליך זה חיוני לבריאות כלי הדם, שכן הכבד אוסף את הכולסטרול מחלקיקי HDL, אורז אותו לתוך מלחי מרה וחומצות מרה, ומשחררו במעי כדי שיופרש בצואה.

השלב הבא בתהליך טרשת העורקים מתרחש כאשר כולסטרול-LDL בדופן העורק מותקף על ידי רדיקלים חופשיים של חמצן המחמצנים אותו ליצירת כולסטרול-LDL מחומצן. הכולסטרול המחומצן הוא למעשה החומר האחראי לנזק לעורק, ומחקר חדש מצביע על כך של-HDL יש פעילות נוגדת-חמצון המסוגלת לסייע להגנה על כולסטרול-LDL מפני פעולתם המחמצנת של הרדיקלים החופשיים. אך מסתבר ש-HDL הוא גם בעל פעילות נוגדת-דלקת: ידוע שהרובד הטרשתי (plaque) אינו רק תהליך של בניית שכבת כולסטרול על דופן העורק, אלא גם מקום בו מתקיים תהליך דלקתי נמרץ המגורה על ידי כולסטרול מחומצן, ומתגבר כתוצאה מנוכחות תאי דם לבנים מסוג לימפוציטים מסוד T, וכן תאים בּוֹלענים הידועים כמקרופאגים. עדות לתהליך דלקתי זה באה לביטוי בעלייה ברמה של החלבון CRP בדם. נראה ש-HDL מסייע להחליש את תהליך הדלקת.

אך ל-HDL יש תפקידים חיוביים נוספים. כידוע, כאשר הרובד הטרשתי הולך ומתעבה עד שהוא חוסם את מעבר הדם בעורק, מה שמביא לתעוקת החזה, או אנגינה פקטוריס. לעתים רובד זה מפתח מעין כעין כיסוי סיבי באופן שמייצב ואוחז את הרובד. אך אם עומת זאת, מתרופפת תאחיזת הרובד בדופן העורק, נתלש ומשתחרר הרובד מדופן העורק כקריש (plaque rupture), והוא עלול לנדוד בכלי הדם כתסחיף (embolus), שיכול להיתקע בריאות, או אפילו בלב או בכלי הדם התרדמני בצוואר באופן שעלול לגרום התקף-לב או שבץ-מוחי קטלניים. יש הסבורים ש-HDL עשוי לייצב את הרובד ולמנוע את התנתקותו ויצירת התסחיף. ידוע גם ש-HDL מפחית יצירת קרישי-דם ומחיש את תהליך הריפוי שעוזר להמיס את קרישי דם.

תפקיד נוסף שמייחסים ל-HDL הוא ביכולתו לסייע לתאי שכבת האנדותל, אותה שכבה פנימית של דופן כלי הדם המייצרת בין השאר את החומר NO (חד תחמוצת החנקן), להתמיד ביצורו של חומר זה הגורם להרחבת כלי-הדם. אך אם אמנם כל הסגולות האחרונות שנוהגים לייחס ל-HDL, והמעניקות לו את התואר "הטוב", באות לידי ביטוי, והאם HDL אמנם מפחית את הסיכון למחלות קרדיו-וסקולאריות? הבה נבחן את הנתונים הקליניים העדכניים ביותר.

שוב מגיע לעזרתנו מחקר Framingham  המיתולוגי, שהחל במסטצ'וסטס בשנת 1948, ולאורך כמעט 60 שנה, ממשיך לספק לנו מידע בלתי-נדלה על הקשר בין אריכות-חיים ובריאות או תחלואה לבין מדדי גוף שונים. בין שאר חלקי האוכלוסייה שנבחנו במחקר זה, הייתה גם תת-קבוצה של רופאים ועוסקים אחרים בתחום הרפואה שתוצאותיהם משך השנים נכללו במה שמכונה Physicians' Health Study. אכן מחקר זה מוכיח באופן מובהק ש-HDL מאוד חיוני לבריאות כלי הדם, כאשר אלה מבין הנסקרים שרמת HDL בדמם הייתה  נמוכה היו בסיכון מוגבר להתקף-לב, ואילו אלה עם HDL גבוה היו מוגנים יחסית מפני אירוע זה.

לפי נתוני מחקר Framingham, הסיכון להתקף לב עולה באופן חד כאשר רמת HDL נמוכה מ-45 מיליגרם לדציליטר, ורמה נמוכה כזו במיוחד מסוכנת כאשר רמת הטריגליצרידים בדם גבוהה או כאשר ישנם גורמי סיכון אחרים למחלת לב. לכן חשוב לדעת שכל עליה של 1 מיליגרם לדציליטר ברמת HDL בדם, מקטינה את הסיכון להתקף לב ב-2 עד 3 אחוזים. בדומה להתקפי-לב כן גם שבץ-מוחי, ש-80% ממנו נכללים בתת הקבוצה של שבץ על רקע אי-ספיקה או חסימה של מעבר דם מחומצן למוח. רמה גבוהה של HDL טובה אם כך גם למניעת שבץ-מוחי, ובאנשים קשישים מעל גיל 75 שנה נמצא שרמת כולסטרול-HDL מהווה מנבא טוב יותר לאירועי שבץ-מוחי מאשר רמות של כולסטרול-LDL.

ומסתבר שיתרונותיה של רמה גבוהה של HDL רלבנטיים גם בתחומים אחרים: מחקרים אחדים קושרים HDL גבוה לתוחלת חיים גבוהה יותר, לצלילות וכושר חשיבה (cognition) משוּמרים בגיל המתקדם, ואף לתפקוד מיני בגברים בגיל מתקדם.

מחקר שהתפרסם בשנת 2005 הדגים ש-16% בין גברים באזור בוסטון עם רמה נמוכה של HDL היו בעיות של תפקוד מיני, כאשר גברים בגיל דומה עם רמה גבוהה של HDL לא סבלו מבעיה דומה. כזכור, זקפה נורמאלית תלויה במספר גורמים, פסיכולוגיים אך גם פיסיולוגיים, ובריאותם של כלי הדם וחשיבותם לתפקוד המיני ידועה זה מכבר. ההמלצות של איגודי הרופאים בארה"ב בתחומי סוכרת ושומני הדם, ממליצים שרמת HDL לא תרד מתחת ל-40 מיליגרם לדציליטר. ומסתבר מסקרים אחרונים ש-35% מכלל הגברים בארה"ב לא מגיעים לרמת מינימום זו. נמשיך ונדון בהיבטים שונים של HDL במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע