פרופ' (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.
ה-FDA נתן בינואר 2014 את אישורו לטיפול בסוכרת type 2 לתכשיר dapaglifozin (שם מותג Farxiza).
תכשיר זה שייך לקבוצת המעכבים של (sodium-glucose co-transporter-2 (SGLT-2) והוא משיג פעילותו על ידי הרחקת סוכר מהגוף דרך השתן.
הקדשנו אז מאמר באתר זה לתאר את סגולות depaglifozin בתחום סוכרת type 2, אך מאז יש עדכונים וידע נוספים שנרכשו על תכשיר זה, ובפרט על יעילותו בתחום רפואת הלב. לפיכך, נקדיש את הדברים הבאים לתרופה זו שעתידה עוד לפניה.
ההיסטוריה של התכשיר:
בשנת 2012 פרסמה רשות התרופות האירופית (EMA) חוות דעת חיובית על התכשיר שנמצא יעיל במספר מחקרים בעיקר בחולים עם סוכרת type 2.
בשני מחקרים שכללו 840 משתתפים עם סוג סוכרת זה, טיפול יחידני עם dapagliflozin הפחית את רמת המוגלובין A1C ב-66% בהשוואה לפלצבו, לאחר טיפול של 24 שבועות.
ארבעה ניסויים אחרים שכללו במקובץ 2,370 משתתפים, מצאו שהוספת dapagliflozin לתכשירים אנטי-דיאבטיים אחרים הפחיתו רמות המוגלובין A1C ב-54-68% בהשוואה להוספת פלצבו, גם כאן לאחר 24 שבועות טיפול.
ניסוי לטווח ארוך בשיתוף 17 אלף מטופלים עם סוכרת type 2, בחן את השפעת dapagliflozin על מחלות קרדיו-וסקולריות, ומצא שהשפעות תכשיר זה דומות לאלו של תכשירים אחרים אנטי-סוכרתיים הפועלים אף הם על ידי חסימת SGLT2.
בשני מחקרים שכללו 1,648 חולי סוכרת type 1 שרמת הסוכר בדמם לא נשלטה מספיק על ידי אינסולין לבד, הוספה של 5 מיליגרם dapagliflozin הפחיתה רמות המוגלובין A1C ב-0.37% לאחר 24 שעות. בשנת 2020 הרחיב ה-FDA את ההוריות לטיפול עם dapagliflozin במבוגרים עם אי-ספיקת לב ומקטע פליטה (ejection fraction) נמוך, על מנת להפחית את הסיכון לתמותה ממחלה קרדיו-וסקולרית או את האשפוז מסיבה זו.
למעשה, זהו התכשיר הראשון מבין ה-sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors שאושר על ידי איגוד הלב הניו-יורקי (NYHA) לטיפול במבוגרים עם אי-ספיקה ומקטע פליטה ירוד (class II-IV), ותכשיר זה אכן ענה על הציפיות בתחום הלבבי.
הבטיחותיות והיעילות של dapagliflozin נבחנו גם במחקר אקראי, כפול-סמיות ומבוקר כנגד פלצבו בהשתתפות 4,744 איש ואשה בגיל הממוצע של 66 שנה, בו 77% מהמשתתפים היו גברים.
המשתתפים חולקו באקראי לאלה שטפלו מדי יום עם התכשיר במינון של 10 מיליגרם או עם פלצבו.
לאחר בכרך 18 חודשים, התברר שהמשתתפים שטופלו עם dapagliflozin נפטרו פחות מתחלואה קרדיו-וסקולרית, ואושפזו פחות בגלל תרחישי אי-ספיקת לב, זאת בהשוואה למטופלי פלצבו.
ביולי 2020, ה-FDA העניק לחברת AsrtraZeneca יצרנית התכשיר מסלול מואץ בארה"ב לפיתוח התכשיר להפחת האשפוזים בגין אי-ספיקת לב, או תמותה המתקפי-לב.
באוגוסט 2020, דווח שתוצאות מפורטות מניסוי Phase III DAPA-CKD הראו שהתכשיר הפחית את החמרת תפקודי הכליות ב-39% בהשוואה לפלצבו (דרגת המשמעות הסטטיסטית p<0.0001) בחולים עם מחלת כליות כרונית בדרגות 2-4, עם הפרשה מוגברת של אלבומין.
תוצאות אלה היו דומות במטופלים עם או ללא סוכרת type 2.
באפריל 2021, הרחיב ה-FDA את ההוריות עבור dapagliflozin באופן שהן תכלולנה את מניעת הסיכון לדעיכה בתפקוד הכליות, כשל כליות, אשפוז מאי-ספיקת לב במבוגרים עם מחלת כליות כרונית ומוות קרדיו-וסקולרי.
המחקר שהביא את ה-FDA להחלטתו כלל 4,304 מטופלים (McMurray וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2019).
המינון היומי המומלץ של dapagliflozin הוא 5 מיליגרם, וניתן להעלותו ל-10 מיליגרם ליום.
בשנת 2018, dapagliflozin הייתה התרופה שניצבה במקום ה-227 ברשימת התרופות הנרשמות ביותר בארה"ב עם למעלה מ-2 מיליון מרשמים.
נראה ש-dapagliflozin יותר תועלתית מאשר empagliflozin (על פי Zelniker וחב' ב-Lancet משנת 2019.
באיחוד האירופי התכשיר מומלץ לטיפול במבוגרים עם סוכרת type 2, כעזר לדיאטה מתאימה ולפעילות גופנית, כטיפול יחידני כאשר הטיפול עם metformin לא מסתייע.
מנגנון הפעולה של dapagliflozin:
תכשיר זה מעכב את sodium-glucose transport protein type 2 האחראי לפחות ל-90% של הספיגה מחדש של גלוקוזה בכליות.
חסימה של מנגנון הפעולה של טרנספורטר זה, גורם לגלוקוזה בדם להיות מופרשת בשתן.
בניסויים קליניים dapagliflozin במשולב עם metformin הפחית את הערך של המוגלובין-A1C ב-0.6%.
אם מתייחסים להשפעות ההגנתיות בהפחתה של אי-ספיקת לב, יש להניח שהשפעות אלו הן בעיקר תולדה של שיפור המודינמי, שכן מעכבים של SGLT2 מפחיתים את נפח הנוזל בכלי הדם על ידי הפרשה אוסמוטית של נוזל בשתן, כמו גם הפרשה מוגברת של נתרן בשתן. השפעות אלה מקלות על העומס על הלב, ומשפרות את תפקודו של החדר השמאלי (Lan וחב' ב-ESC Heart Fail משנת 2019).
ישנו שילוב במינון קבוע של dapagliflozin ו-metformin הניתן בטבלית לשחרור אטי, תחת שם המותג Xigduo XR כל טבלית מכילה 5 מיליגרם dapafliflozinו-850 מיליגרם מתפורמין).
ביולי 2016, מותג משולב במינון קבוע של 10 מיליגרם dapagliflozin ו-5 מיליגרם saxagliptin, אושר לטיפול על ידי האיגוד האירופי תחת שם המותג Qtern, ומותג זה אושר לשימוש בארה"ב בפברואר 2017.
שילוב תרופות במינון קבוע נוסף של dapagliflozin, saxagliptin ו-metformin HCl, בטבלית לשחרור אטי, אושרה במאי 2019 בארה"ב לשיפור הבקרה הגליקמית במבוגרים עם סוכרת type 2 כאשר שימוש זה בא עם דיאטה מתאימה ופעילות גופנית סדירה. אישור לשיווק זה ניתן על ידי ה-FDA לחברת AstraZeneca. באירופה ניתן אישור למותג זה תחת השם Qtrimet בנובמבר 2019.
מגבלות הטיפול ב-dapaglifloizin:
תכשיר זה לא מומלץ למטופלים עם קצב סינון כלייתי (GFR) הנמוך מ-45 מ"ל/דקה/1.73m2, למרות שמחקרים משנת 2021 מצביעים על ירידה בסיכון לכשל כלייתי באלה עם מחלת כליות כרונית מטיפול עםdapagliflozin .
לא מומלץ טיפול עם תכשיר זה לנשים המתכננות הריון, ונשים הרות או לנשים מיניקות. הראיות למציאות dapaglflozin קיימות בחולדות, ואינן ברורות באדם, אך קיים חשש לפגיעה של נזק (כגון הרחבה של האבוביות) לכליות המתפתחות בתינוק בתקופה של עד שנתיים לאחר הלידה אם האם צרכה תכשיר זה בתקופת ההנקה.
ההגבלה על נטילת תכשיר יותר חשובה בשליש השני והשלישי של ההיריון. הטיפול בתכשיר זה אינו מומלץ לבני פחות מ-18 שנה. אין להיות מטופלים אלה עם מחלת כליות חמורה (או אף אלה בדיאליזה).
על מנת להפחית את הסיכון להתפתחות קטו-אצידוזיס לאחר ניתוח, ה-FDA אישר להפסיק זמנית טיפול עם dapagliflozin 3 ימים לפני הניתוח.
תסמיני קטו-אצידוזיס כוללים בחילה, הקאות, כאבי בטן, עייפות וקשיי נשימה. יש להקפיד להימנע משתייה פרועה של אלכוהול (binge drinking) וכן קיימת מגבלת נטילת התכשיר על דיאטה דלת נתרן.
אין להתחיל טיפול ב-dapagliflozin אם המטופל סבל ממחלת כליות פוליציסטית, מחלת כבד ממושכת, דלקת בשלפוחית השתן או בעיות אחרות כגון זיהומים של מערכת השתן, מלחץ-דם נמוך כרוני, בעיות לבלב, שתיינות-יתר או אם המטופל בדה-הידרציה או ניזון מדיאטה דלת נתרן.
תופעות לוואי של התכשיר כוללות היפוגליקמיה עם תחושת רעב, טשטוש, רגזנות ורעד, זיהומים של מערכת השתן כגון קנדידיאיס, זיהומים של המבושים הבאים לביטוי בתחושת בערה, גרד, ריח דוחה, הפרשה רירית, כאב, אדמוניות ונפיחוּת.
תיתכן הורדת נפח המים בגוף עד כדי התייבשות ומיעוט שתן (Ptaszynska וחב' ב-Drug Safety משנת 2014).
קטו-אצידוזיס סוכרתי היא תופעת לוואי שכיחה בחולים עם סוכרת type 1 (על פי Dandona וחב' ב-Diabetes Care משנת 2018, ותופעת לוואי חמורה אם כי נדירה היא Fournier gangrene (על פי Hu וחב' ב-Journal of Diabetes Research משנת 2020).
תופעות לוואי חמורות יותר הן תגובות אלרגיות כגון סִרְפֶּדֶת, קשיי נשימה, ונפיחות בפנים, בשפתיים, בלשון ובגרון.
לסיכום, dapagliflozin הוא תכשיר חדש שעשוי להיות בעל יתרון כפול, הן לטיפול בסוכרת type 2 כמו גם להפחית סיכונים מסוימים בתחום הקרדיו-וסקולרי. חד עם זאת, מינון לא אופטימלי, או טיפול עם dapagliflozin באלה עם תחלואות רקע שאינן מתיישבות עם טיפול בתכשיר זה, עלולות לגרום תופעות לוואי לא מעטות. בשנים הקרובות ילכו ויתבררו יתרונות תכשיר זה (לצד מגרעותיו).
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
05/09/2021
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
