חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

עוד על העמידות לאנטיביוטיקה, המהווה איום אמיתי ואינה ניתנת לפתרון מיידי

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה, פקולטה
לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

באותה מידה שהטיפול האנטיביוטי הוכיח עצמו לאורך 8 העשורים האחרונים
כטיפול יעיל במקרים של זיהומים על ידי חיידקים פתוגניים, כן גם רמת הדאגה על
העמידות שהתפתחה בחלק מהחיידקים לחלק מהתכשירים האנטיביוטיים, שכן האחרונה מהווה
איום ממשי לבריאות הציבור.
היחס בין חשיפה לאנטיביוטיקה לבין והעמידות המתפתחת בחיידקים מסוימים הוא חד
משמעי, הן ברמה הכלל-אוכלוסייתית (
Goossens וחב’ ב-Lancet משנת 2005), והן ברמה האישית פרטנית (Costelloe וחב’ ב-British Medical Journal משנת 2010).
הפתרון המיידי המוצע כדי להתגבר על בעיית העמידות לאנטיביוטיקה הוא בהפחתת השימוש
בצורת טיפול זו במקרים לא רלוונטיים, אך למרות ההיגיון המובנה בגישה זו, אין בכך
לפתור באופן משמעותי את בעיית העמידות לחיידקים שתמשיך כנראה ללוות אותנו עוד שנים
רבות.

הימנעות משימוש מיותר כזה דורשת שהרופאים המטפלים וכן הציבור יקבלו את
המידע העדכני על מנגנוני הפעולה של התכשירים האנטיביוטיים השונים, מה שהפך להיות
הנושא החם של פעילות היחידה הידועה כ-
Global Action Plan של ארגון הבריאות העולמי
בחוזר שפרסמה יחידה זו בשנת 2015.
אחת ההנחיות על שימוש מושכל באנטיביוטיקה, מדגישה שאנשים שאינם משלימים מסלול מלא
של טיפול זה, מסכנים את עצמם ואת האחרים בחיידקים עמידים: לדוגמה, הנחיות ה-
WHO משנת 2015 מדגישות את החיוניות בהשלמת טיפול אנטיביוטי מומלץ
במלואו, גם אם במהלך הטיפול המטופל חש טוב יותר, ומסקנתו השגויה היא שאין צורך
להמשיך בטיפול שכן “החיידקים העוינים כבר הושמדו”. הפסקת טיפול
אנטיביוטי בטרם-עת, מעודדת את שגשוגם של חיידקים עמידים לאנטיביוטיקה.
עצה דומה מופיעה בהנחיות של שלטונות הבריאות באוסטרליה, בקנדה, בארה”ב,
בבריטניה ובאירופה.

יחד עם זאת, הדעה לפיה הפסקה מוקדמת מדי של טיפול אנטיביוטי מעודדת
הופעת עמידות של חיידקים לטיפול זה, אינה נתמכת על ידע עדויות מוצקות, והיפוכו של
דבר, קיימת גישה שנטילת אנטיביוטיקה לפרק זמן ארוך מהנחוץ, דווקא היא מגבירה את
העמידות המדוברת. לפיכך, חל שינוי קל בניסוח ההנחיות לציבור הן על ידי המרכז לבקרת
מחלות (
CDC) באטלנטה וכן על ידי הגוף הידוע כ-Public Health England, לפיהם במקום הקביעה “השלֵם את מהלך
הטיפול” מומלץ על ניסוח חדש “השתמש באנטיביוטיקה בדיוק נמרץ על פי
המומלץ”.
אך נראה שהבדלים סמנטיים אלה בהנחיות הטיפול האנטיביוטי אינם מרשימים חבורה של 10
חוקרים בריטיים בתחומי המחלות המדבקות, האפידמיולוגיה והמיקרוביולוגיה שבחנו את
הראיות בכל הקשור למשך הטיפול באנטיביוטיקה, ליעילות הקלינית של הטיפול, לעמידות
המתפתחת לטיפול זה, וממליצים לחדול מתמיכה בסיסמה המשודרת לציבור בנוסח “השלם
את מהלך הטיפול במלואו”!
לדעת עשרת החוקרים הללו הנחייה כזאת, לא רק שאינה מבוססת על ראיות ראויות (
evidence-based), אלא שהיא בפירוש שגויה.

מהם מקורות הרעיון של “השלמת הטיפול האנטיביוטי במלואו כחלק
מהמאבק בעמידות לאנטיביוטיקה? החשש שמא טיפול לא מספיק באנטיביוטיקה עלול לגרום לסלקציה
שתעודד עמידות חיידקים לתכשירים אלה, לוקח אותנו אחורה לימים הראשונים של עידן
האנטיביוטיקה.
כאשר הצוות של
Howard
Florey
(שזכה בפרס
נובל לרפואה יחד עם אלכסנדר פלמינג ובוריס צֵ’יין על גילוי פניצילין) טיפל בשנת
1941 בעזרת פניצילין בחולה בשם
Albert Alexander, שסבל מאלח-דם (ספסיס) של סטאפילוקוקים, מינון התרופה היה כ-4 גרם
ליום למשך 4 ימים.
אך כאשר אזל אצלם מלאי הפניצילין, השיפור הקליני של ימי הטיפול הראשונים שינה
כיוון ובדיעבד האיש נפטר כתוצאה מהזיהום (
Abraham וחב’ ב-Lancet משנת 1941). לא הייתה כל ראייה לכך שתרחיש זה נבע מעמידות לתרופה,
אך הניסיון המצער הזה נטע את הרעיון שטיפול ממושך באנטיביוטיקה נדרש להימנע
מכישלון טיפולי.

אלכסנדר פלמינג בניסוי מוקדם שלו שהתפרסם בשנת 1929 ב-British Journal of
Experimental Pathology
, הראה שחיידקים רגישים
דוגמת
Hemophilus
influenza
יכולים
“להתאקלם” לטיפול בפניצילין בתנאי מעבדה.
ראוי לציין את רוחק ראייתו של פלמינג, כאשר בהרצאת הנובל שלו בשנת 1945 הוא תאר
חולה דמיוני עם זיהום סטאפילוקוקוס בגרון המטופל בכמות לא מספקת של פניצילין,
שעלול להדביק את אשתו בסטאפילוקוק (המוגדר כעת כחיידק עמיד לפניצילין), ובכל הוא
אשם במותה של האישה כיוון שטיפול אנטיביוטי לא היה יעיל אצלה.
פלמינג הציע בהרצאה זו:”
If you use penicillin, use enough!” באופן אירוני דווקא החיידק Sreptococcus pyogenes לא פיתח מעולם עמידות לפניצילין, ואנו יודעים
כעת שברוב הצורות של פיתוח עמידות לאנטיביוטיקה המסכנת כיום חיי מטופלים, הסלקציה
של עמידות בחיידקים המטופלים באנטיביוטיקה, היא בעלת חשיבות מוגבלת.

הטפול באנטיביוטיקה מעודד יצירת עמידות: התרחיש אותו ניבא פלמינג מוגדר כ-target selected :     :resistance זיהומים
באופן אופייני מתחילים כאשר אוכלוסייה קטנה של מיקרואורגניזם פולשת לפונדקאי
ומתחילה להתרבות.
מוטציות גנטיות המשרות עמידות לאנטיביוטיקה יכולות להופיע באופן ספונטאני בשלב
הרפליקציה של החיידק, ויכולה לעבור סלקציה לעמידות בעת הטיפול האנטיביוטי.
Target selected resistance יכול להתרחש או כתוצאה ממינון לא מתאים של התכשיר
האנטיביוטי או בעקבות טיפול בתכשיר אנטיביוטי בודד (
monotherapy) במקרים של זיהומים בהם מוטציות המשרות עמידות ספונטאנית יכולות
להופיע במהלך הטיפול, כמו במקרים של חיידקי שחפת וזיבה.
אמנם, ניסוים מוקדמים עם החיידק
tuberculosis מצאו שטיפול בסטרפטומיצין בלבד כ-monotherapy גרם להופעה של עמידות לאנטיביוטיקה זה
(דו”ח של קבוצתו של
Waxman  משנת 1948 ב-British Medical Journal), מה שמדגיש את הצורך לטיפול משולב במספר
תכשירים התרחיש של הדבקה בחיידק השחפת. אם הטיפול אינו מתאים, העברה של חיידק עמיד
מאדם לאדם היא מצב העלול להביא להתפשטות סביבתית של המחלה.

יחד עם זאת, רוב זני החיידקים המייצגים כיום את הבעיות החמורות ביותר,
אינם מפתחים עמידות על ידי 
target selection. האיום הקליני מגיע בעיקר מזנים של E. Coli ומקבוצת מה שמכונה חיידקי ESKAPE (או Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella
pneumoniae
, וזני Acinetobacter, Psudomonas ו-Enterobacter), כאשר כל החיידקים האחרונים מקננים בגופנו או בסביבתנו ללא גרימת
נזק או תחלואה.
הם יכולים גם לפעול כפתוגנים מזדמנים או
opportunistic. כאשר מטופל נוטל אנטיביוטיקה מסיבה כלשהי, זנים רגישים
לאנטיביוטיקה וזנים המופיעים כחלק מה-
flora של העור או של המעי או
מצויים בסיבה הקרובה, מפנים את מקומם לזנים עמידים, המוכנים לגרום זיהומים בעתיד (
Crémieux וחב’ ב-Antimicrobial Agents & Chemotherapy משנת 2003).
זו סוג הסלקציה הקו-לטראלית (
collateral selection) שהיא המניע העיקרי להופעת עמידות לאנטיביוטיקה כיום. ככל שהחשיפה
לאנטיביוטיקה ארוכה יותר, חיידקים אופורטוניסטים אלה נחשפים ללחץ גדול יותר המחיש
סלקציה לעמידות אנטיביוטית (
Lodise וחב’ ב- Antimicrobial Agents &
Chemotherapy
משנת 2007).
מה שחשוב לציין הוא שאותם זנים עמידים של פתוגנים מזדמנים מועברים בין נשאים
א-תסמיניים, יותר מאשר בין אנשים עם מחלה פעילה. יתרה מכך, רבים מהגנים המשרים
עמידות עוברים בקלות בין זני החיידקים (
Shappard וחב’ ב-Antimicrobial Agents &
Chemotherapy
משנת 2016).

מהפחד מטיפול-חסר לנזק הגלום בטיפול-יתר: באופן מסורתי, מרשמים לאנטיביוטיקה מוכתבים לפרקי זמן מומלצים (או מה
שמוגדר כ-
Course). חיוני למושג של “משך טיפול
אנטיביוטי” היא ההנחה שככל שמשך הטיפול יהיה קצר יותר יעילות הטיפול תהיה
נחותה. יחד עם זאת, יש רק מעט עדויות לכך שפרקי זמן הטיפול האנטיביוטי המומלצים
כיום הם אמנם מינימאליים או אף קצרים מדי מה שעלול לגרום למטופל סיכון מוגבר
לכישלון הטיפול. באופן היסטורי, משכי הטיפול האנטיביוטי, היו מודרכים על ידי החשש
של טיפול-חסר, ופחות מודרכים מהחשש של טיפול-יתר. כתוצאה מאינדיקציות אחדות פרקי
הזמן המומלצים לטיפול אנטיביוטי נמצאים במגמה של קיצור, כיוון שהתרבו הראיות לכך
שהתוצאות הקליניות של טיפולים קצרים יותר היו דומות לאלה של טיפולים ממושכים יותר.

יחד עם זאת, התמונה עדיין לא ברורה והיא מסתבכת על ידי השוואות של תכשירים חדשים
יותר עם תכשירים ותיקים יותר שיכולים להיות בעלי תכונות פרמאקולוגיות שונות (לדגמה
כמו מאקרולידים ארוכי טווחי פעילות לעומת פניצילינים עם טווחי פעילות קצרים).

דוגמה נוספת: פּיֶאֶלוֹ-נפריטיס טופל באופן היסטורי למשך 14 יום. ניסויים
קליניים הראו שטווח ימי טיפול קצר יותר עם
quinolones יעיל באותה מידה (7 ימים
עם
ciprofloxacin ו-5 ימים עם levofloxacin) אך נתונים כאלה לא קיימים לגבי טיפולים עם β-lactams, המהווים את סוג האנטיביוטיקה שהשימוש בו הוא הגדול ביותר.
ההנחיות העדכניות של גופים בינלאומיים ממליצות על 10-14 ימי טיפול עם
β-lactams, אך המלצות אלה נובעות מחסר נתונים על פרקי
משך טיפול קצרים יותר (
Gupta וחב’ ב-Clinical Infective Diseases משנת 2011).
ימי טיפול מקוצרים אמנם גורמים להפחתה ביעילות הטיפול במספר תרחישים: דוגמה ראויה
לציון היא דלקת האוזן התיכונה (
otitis media), בה 5 ימי טיפול הביאו
לריפוי מלא רק ב-66% מהמקרים, כאשר 10 ימי טיפול אנטיביוטי הביאו לריפוי מלא ב-84%
מהמקרים בתינוקות מתחת גיל שנתיים.

הטיעון המרכזי בשיקולים לגבי משך הטיפול האנטיביוטי הוא שטיפול קצר
יותר הוא בבירור עדיף מבחינת המטופלים. ככל שהטיפול האנטיביוטי קצר יותר כך פוחתת
הופעה של עמידות של החיידקים לתכשירים האנטי-בקטריאליים, וממילא לתוצאה קלינית
טובה יותר.
יש לציין שכיום, עם ההכנסה לשגרת בתי החולים של סמני דלקת כגון
procalcitonin, ניתן לעקוב באופן צמוד יותר אחר הצלחת
הטיפול האנטיביוטי, וניתן להפסיקו במועד מוקדם יותר (
Schuerz וחב’ ב-Archives of Internal Medicine משנת 2011).
מחוץ לבית החולים, כאשר בדיקות מעקב יומיות אינן מתאפשרות, העצה הניתנת לעתים
שניתן להפסיק ליטול אנטיביוטיקה כאשר המטופל חש טוב יותר, בפירוש מנוגדת להנחיות
ה-
WHO.

האמונה המוטעית לפיה יש להשלים את מספר ימי הטיפול המומלצים על מנת להפחית
את תופעת העמידות של החיידקים לאנטיביוטיקה מהווה מכשול חשוב להפחתת שימוש בלתי
חיוני בתרופות אלו בשגרה הרפואית.
הדעה המוטעית הזו רווחת מאוד בקרב רופאים ומטופלים כאחד, הסבורים שאי-השלמת הטיפול
במלואו מהווה התנהגות לא אחראית (
Brooks-Howell וחב’ ב-Journal of General Internal
Medicine
משנת 2012,
ו-
McCullough וחב’ ב-Journal of Antimicrobial &
Chemotherapy
משנת 2016).

ברפואה ראשונית (שירותי בריאות הניתנים במרפאה קהילתית) החלו בפיתוח
אסטרטגיות למניעת משכי טיפול לא נחוצים באנטיביוטיקה, לדוגמה על ידי הסברה, או
אפילו דחיית תחילת הטיפול האנטיביוטי (
Little וחב’ ב-British Medical Journal  משנת
2016, ו-
Butler וחב’ באותו כתב עת משנת 2012).
יחד עם זאת, ברפואה משנית אסטרטגיות להפחתת שימוש יתר באנטיביוטיקה מכוונות לשנות,
או באופן אידיאלי אפילו לעצור את הטיפול האנטיביוטי לאחר 48-72 שעות, אך גישות אלה
קשות ליישום (
Llewelyn וחב’ ב-Journal of Antimicrobial &
Chemotherapy
משנת 2015), בעיקר בגין
המחשבה שטיפול קצר מדי עלול לא לפתור את הבעיה הקלינית (
Davey וחב’ ב- Cochrane
Database System Review
משנת 2013).
ישנן סיבות להיות אופטימיים שהציבור יקבל את המסר שהשלמת מסלול מלא של אנטיביוטיקה
למניעת עמידות חיידקית היא מוטעית, והרופאים לא יתעקשו על האמירה :”תעשו
בדיוק מה שנאמר לכם”! השלמת מסלול טיפולי מלא אינה תמיד רצויה, וחשיבות לא
מעטה יש להקדיש לחינוך מטופלים שמחלת חום הנגרמת על ידי נגיפים לא תיוושע מטיפול
אנטיביוטי (
Horne וחב’ ב-PLos One משנת 2011). 

להלן אינדיקציות ביחס לפרקי זמן מומלצים לטיפול אנטיביוטי בתרחישי
זיהומים שונים:
 
אוֶֹטיטיס מֶדיָה (דלקת האוזן התיכונה): המספר סטנדרטי של ימי טיפול אנטיביוטי הוא
10 ימים.
Hoberman וחב’ פרסמו בשנת 2016 ב-New England Journal of
Medicine
שטפול
אנטיביוטי של 5 ימים היה כרוך בכישלון הטפול בהשוואה לטיפול בן 10 ימים. כמו כן
נמצא שמבחינת הסלקציה לעמידות בקרב מיקרואורגניזמים הגדלים בחללי האף והגרון,
התוצאה הייתה דומה בטיפול הקצר כמו גם הארוך.

Streptococcal pharyngitis (דלקת גרון סטרפטוקוקאלית): המספר הסטנדרטי
של ימי טיפול אנטיביוטי הוא 10 ימים.
Altamimi וחב’ פרסמו בשנת 2012 ב-Cochrane Database System
Review
שטיפול בפניצילין בן 3-6
ימים של ילדים עם דלקת גרון סטרפטוקוקאלית היה בעל השפעה דומה לזו שהתקבלה בטיפול
בן 10 ימים כפי שנמצא ב-20 ניסויים קליניים.

Community acquired pneumonia (דלקת ריאות הנרכשת בקהילה): המספר הסטנדרטי
של ימי טיפול אנטיביוטי הוא 7-10 ימים.
Uranga וחב’ פרסמו בשנת 2016 ב-JAMA Internal Medicine דיווחו שטיפול אנטיביוטי של 5 ימים הניב
תוצאות דומות לאלה שהושגו בטיפול הממושך יותר. כמו כן מסקנתם הייתה שטיפול ב-
β-lactam של יותר מ-5 ימים כרוך בהופעת עמידות גדולה יותר ואנטיביוטיקה של
החיידק
S
pneumonia
.

 צלוליטיס (דלקת רקמה תת-עורית
שהיא דלקת חריפה של רקמות החיבור התת-עוריות, הנגרמת לרוב על ידי שני מזהמים
שכיחים-
Staphylococcus aureus ו- Streptococcus pyogenes: המספר הסטנדרטי של ימי הטפול האנטיביוטי
הוא 7-14 יום.
 Hepburn וחב’ דיווחו בשנת 2004 ב-Archives of Internal Medicine, שטיפול אנטיביוטי של 5 ימים היה בעל השפעה דומה לזו של הטיפול
הארוך יותר על מהלך הדלקת התת-עורית.

פּיֶאלו-נפריטיס (pyelonephritis), דלקת אגן הכליה והכליה:
המספר הסטנדרטי של ימי הטיפול האנטיביוטי הוא 14 יום.
Sandberg וחב’ ב-Lancet משנת 2012, ו-Peterson וחב’ ב-Urology משנת 2007, מצאו שטיפול אנטיביוטי עם ciprofloxacin שנמשך 7 ימים יה יעיל באותה מידה כמו טיפול באנטיביוט זה שנמשך 14
יום. כמו כן, טיפול של 5 ימים ב-
levofloxacin היה יעיל
באותה מידה כמו טיפול של 10 ימים ב-
ciprofloxacin.

דלקת ריאות הנרכשת באשפוז בבית חולים (נוזוקומיאלית): המספר הסטנדרטי
של ימי הטיפול האנטיביוטי 10-15 יום.
Chastre וחב’ ב-JAMA משנת 2003, ו-Singh וחב’ ב-American Journal of Respiratory Critical Care Medicine   משנת 2000, דיווחו שטיפול
אנטיביוטי של 7-8 ימים בלבד אינו נחות בהשוואה לטיפול הארוך יותר מבחינת נתוני
התמותה מדלקת ריאות ביחידת טיפול נמרץ, או מבחינת ההישנות של דלקת הריאות. הטיפול
האנטיביוטי הקצר יותר היה כרוך בהופעה פחותה יותר של עמידות לאנטיביוטיקה.

אלח-דם (ספסיס) תוך-בטני: המספר הסטנדרטי של ימי הטיפול האנטיביוטי
הוא 7-14 יום.
Sawyer וחב’ ב-New England Journal of Medicine משנת 2015, דיווחו על כך שטיפול אנטיביוטי של 4
ימים לא היה נחות ביעילותו מהטיפול הארוך יותר שנמשך בממוצע 8 ימים הן לגבי זיהום
שלאחר ניתוחי בטן, או לגבי הישנות של זיהומים תוך-בטניים.                                                                  
בברכה,,פרופ” בן-עמי סלע.

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם שימושך בכלי כלשהו באתר טבעלייף כולל מחשבון הקלוריות וכולל פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים