חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

עוד על הטיפולים ההורמונאליים בסרטן הערמונית.

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.


 


בשנת 1966 זכה הרופא הקנדי Charles Huggins בפרס נובל לרפואה על מחקריו על טיפולים הורמונאליים בסרטן הערמונית, מחקרים שהתפרסמו עוד בשנת 1941.


במחקריו אלה הראה Huggins שאנדרוגנים (ההורמונים הזכריים) עלולים לדרבן ולהאיץ את התפתחות סרטן הערמונית, ולכן ייתכן שעל ידי הורדת רמתם של הורמונים אלה, ניתן יהיה להאט את שגשוג תאי סרטן הערמונית.


נראה שתצפית זו אכן התאמתה והיא מהווה אחד הצעדים הטיפוליים שנוקטים בהם למעלה מ-50 שנה בסרטן מתקדם של הערמונית. ואף על פי כן, כמו שמקובל לגבי סוגיות מסובכות אחרות, ברפואה אין פתרונות פשוטים, ולבטח פתרונות שאינם ממשיכים לעורר אי-ודאות וחילוקי דעות.


רופאים אמנם מסכימים שטיפול להפחתת רמת הורמונים זכריים (androgen deprivation) הוא נכון, אך אינם משוכנעים שהטיפולים הקיימים בכיוון זה הם הטובים מסוגם, אינם מסכימים פה-אחד מה הזמן המתאים לנקוט בהם, וכן אינם תמימי דעים לגבי תופעות הלוואי של טיפול זה.


גם כאן אין נוסחת קסם הראויה לכל הגברים במצב זה, אלא שיש לבחון חלופה טיפולית זו בכל מקרה לגופו.


 


Huggins גילה שאנדרוגנים מעודדים את חלוקת תאי הערמונית, בריאים וסרטניים כאחד, אך תהליכים הורמונאליים האלה, מתחילים דווקא במוח.


ההיפותאלאמוּס (בלוטת תת-הרמה) מייצר את ההורמון החלבוני, הנושא שני שמות: GnRH או gonadotropin-releasing hormone, אך גם LHRH או luteinizing hormone-releasing hormone.


כידוע, הורמונים הם חומרים המיוצרים על ידי בלוטה במקום מסוים בגוף, משם הם מופרשים ונודדים ומשפיעים באזורי גוף אחרים.


דווקא LHRH המופרש כאמור על ידי בלוטה מוחית אחת, פועל בקרבת מקום על בלוטה מוחית אחרת, בלוטת ההיפּוֹפיזָה (יותרת המוח, וגם (pituitary gland הממוקמת מתחת להיפותאלאמוס, וההיפופיזה שהיא הבלוטה האנדוקרינית העיקרית בגוף, מפרישה מהאונה הקדמית שלה בין היתר גם 2 הורמונים המגרים את השחלות בנשים: FSH או follicle stimulating hormone ו-LH או luteinizing hormone, אך למרות ששני האחרונים הם כביכול הורמונים “נשיים”, הם חשובים גם בגברים: הם מגרים באשכים את תאי Leydig, ואלה התאים המייצרים טסטוסטרון, האנדרוגן החשוב ביותר, שזכה לכינוי ההורמון הזכרי.


כ-95% מהאנדרוגנים מיוצרים באשכים, ורק 5% מהם מיוצרים בבלוטות האדרנל, או יותרת הכליה, כאשר אנדרוגנים האחרונים אינם נמצאים תחת הפיקוח של ההורמונים LH ו-FSH.      


 


הטסטוסטרון הנוצר, עובר אז חילוף חמרים ומוסב לחומר DHT או dihydrotestosterone, בעזרת פעולת האנזים החשוב, 5-alpha-reductase, ואז נקשר התוצר DHT לקולטנים אנדרוגניים הנמצאים בבלוטת הערמונית, ומעודד את קצב חלוקתם של תאים אלה.


תהליך חשוב זה, חיוני להתחלת שגשוג הערמונית בנערים לפני הגיעם לבגרות מינית, והוא גם שגורם לתופעה המוכרת לגברים רבים בגיל העמידה, השגשוג של תאי הערמונית הבריאים המביא לגידול שפיר של הערמונית (BPH אוbenign prostate hyperplasia) המציק להם בצורך התכוף להטיל שתן.


אך DHT מעודד לצערנו גם את שגשוגם של תאים סרטניים בערמונית. ההבנה שהורמונים אנדרוגניים עלולים לעודד תאים סרטניים בערמונית לשגשג, עוררה מספר גישות טיפוליות שמטרתן הפחתת יצירת הורמונים זכריים. הרעיון הוא שכאשר מונעים מתאי הערמונית את ההורמון DHT, הם עוברים תהליך של מוות מתוכנת (אפופטוזיס), וטיפולים להפחתת אנדרוגנים גורמים בדרך כלל לכיווץ הערמונית, ולהפחתת התסמינים.


אך גם אם טיפול זה משפר את המצב, הוא אינו מרפא את הסרטן, שכן כבר הזכרנו שאחוז קטן של תאי ערמונית אינו זקוק לאנדרוגנים לצורך שגשוגם, ותאי ערמונית אלה שאינם תלויים באנדרוגנים ממשיכים לשגשג, באופן שאינו מושפע מטיפולים הורמונאליים.


יש אף מחקרים המראים שיש מטופלים בהם תאי סרטן הערמונית עוברים מוטציות הפוגעות בקולטנים שלהם ל-DHT, ואלה דווקא מעודדים מהטיפולים האנטי-אנדרוגניים.    


 


לכן הרעיון הוא למנוע את פעולתם של אנדרוגנים על תאי הערמונית, אך עד כה לא הוכחה עליונות של שיטה אחת על רעותה.


השיטות השונות שיפורטו להלן, הן בעלות דמיון בתופעת לוואי בלתי רצויה אחת לפחות: איבוד היצר המיני (ליבידו) ואין-אונות.


 


1. הגישה הקיצונית ויש גם סבורים הפרימיטיבית ביותר היא על ידי הסרה ניתוחית של האשכים (orchiectomy). זו הדרך המהירה ביותר, למנוע מתאי הערמונית את השפעת האנדרוגנים, כאשר ריכוזי טסטוסטרון צונחים תוך שעות ספורות מהניתוח, ונותרים נמוכים ביותר באופן קבוע.


הניתוח אמנם מהיר ובטיחותי, אך תופעות הלוואי שלו כוללות הגדלה מתונה של החזה, והופעת גלי חום.
כמו כן הסרת האשכים גורמת כמו הטיפולים אחרים להפחתת האנדרוגנים לאיבוד סידן, מה שעלול לגרום לאוסטאופורוזיס. ברור שמטבע הדברים רבים מהגברים המנסים להימנע מניתוח זה, בגין התגובה הפסיכולוגית המובנת.


 


2. טיפול באסטרוגנים: בנשים, יצירה טבעית של אסטרוגנים מסייעת לווסת את המחזור החודשי על ידי דיכוי ההורמון LHRH. גם בגברים, אסטרוגנים חוסמים את שחרור LHRH מההיפותאלאמוס, ובכך תפחתנה רמות טסטוסטרון.
למרות שאסטרוגנים אחדים יכולים לשמש לטיפול בסרטן הערמונית, ההורמון שנחקר ביותר הוא
DES או diethylstilbestrol, כאשר כבר בשנות ה-60 נמצא שDES יעיל באותה מידה כמו הסרת האשכים.
אלא שכבר באותם ניסויים קליניים מוקדמים נמצא שגברים שטופלו ב-
DES, היו בסיכון מוגבר ללקות בליבם או לסבול מקרישת-יתר. אמנם בהמשך הפחיתו את המינון היומי של DES מ-5 מיליגרם ל-1 מיליגרם, באופן שהיה יעיל באותה מידה מבחינת ההשפעה על הערמונית, אם כי לא מנע הפחתה מלאה של רמת הטסטוסטרון, אך הביא להפחתה ניכרת בתופעות הלוואי הקרדיו-וסקולאריות.
טיפול באסטרוגנים אמנם לא גורם בגברים לגלי חום ולאיבוד סידן בעצמות, ואף על פי כן נראה שחלופה טיפולית זו נמצאת כיום בשימוש רק לעתים נדירות,  כאשר בארה”ב לא מטפלים כיום ב-
DES, אם כי מחקרים חדשים בוחנים מרשם אסטרוגני אחר, על ידי מתן ההורמון אסטרדיול על ידי דסקית המודבקת לעור.


 


3. אגוניסטים של LHRH– תרופות סינתטיות אלה דומות במבנה שלהן ל-LHRH, אך בניגוד להורמון הטבעי, הן חוסמות את השחרור של FSH ו-LHמבלוטת ההיפופיזה, ועל ידי כך מפחיתות את יצירת טסטוסטרון.
האגוניסטים של
LHRH מהווים כיום את עיקר הטיפול להפחתת טסטוסטרון, בהיותם דומים ביעילותם להשפעת הניתוח להסרת אשכים, ובהביאם לתגובה הקלינית הרצויה.
תופעות הלוואי של טיפול באגוניסטים ל-
LHRH דומים גם כן לאלה של הסרת האשכים, אם כי יתרונם בכך שלאחר הפסקת הטיפול תופעות לוואי אלה ייעלמו, מה שאינו מתאפשר לאחר ניתוח להסרת האשכים.
כאמור, האגוניסטים של
LHRH גורמים בתחילת הטיפול לתקופה קצרה של שבועיים-שלושה של התלקחות בתסמינים של סרטן הערמונית, כתוצאה מעלייה חדה קצרה ביצירת טסטוסטרון, אך לאחר מכן רמות טסטוסטרון נותרות נמוכות במיוחד.
החיסרון של תרופות אלה שהן יקרות במיוחד. דוגמאות אחדות של תרופות אגוניסטות של
LHRH הן כדלקמן: histrelin (הידוע בשם המותג Vantas), המוחדר אחת לשנה כשתל מתחת לעור, וכן goserelin (שם מותג Zoladex), triptorelin  (שם מותג Trelstar) ו-leuprolide (שמות מותג Lupron ו-Viadur), כאשר כל האחרונים מוזרקים אחת ל-4 חודשים, וזאת לאחר בדיקת דם למדידת רמת טסטוסטרון, המצביעה על כך שרמתו מתחילה לזחול כלפי מעלה.
כאמור תופעות הלוואי האפשריות של טפול באגוניסטים ל-
LHRH הם גלי חום, אין-אונות, ירידה ביצר המיני, עייפות, עלייה במשקל, אנמיה ואוסטאופורוזיס.


 


4. תרופות אנטי-אנדרוגניות: בניגוד לטיפולים הורמונאליים אחרים, תרופות אנטי אנדרוגניות אינן מפחיתות ייצור טסטוסטרון, אלא חוסמות את פעולתו ברמה התאית.
אנטי אנדרוגנים פועלים נגד טסטוסטרון ו-
DHT
, והם אף חוסמים את פעילות האנדרוגנים החלשים יותר הנוצרים בבלוטות יותרת הכליה, המהוות כ-5% מכלל פעילות האנדרוגנים בדם. אנטי אנדרוגנים עלולים לגרום לפחות גלי החום, וכן ידכאו פחות את הליבידו ויגרמו פחות לאין-אונות, ולא פחות חשוב, הם אינם גורמים לאוסטאופורוזיס או מפגעי כבד.
יחד עם זאת, הם עלולים להשרות הגדלת החזה, שלשולים ותופעות לוואי נוספות. בנוסף, הן נחשבות תרופות יקרות.
דוגמאות אחדות לתרופות ממשפחה זו, הנלקחות כולן באופן פומי, הן כדלקמן:
bicalutamide (שם מותג Casodex),flutamide  (שם מותג Eulexin) ו-nilutamide (שם מותג Nilandron).


 


הרופאים עדיין מתלבטים לגבי הדרך הטובה ביותר לטפל באנטי אנדרוגנים. לעתים קרובות רושמים אותם בשבועות הראשונים של הטיפול עם אגוניסטים של LHRH, להגן מפני עלייה מוקדמת רמת טסטוסטרון, ובפני התסמינים הזמניים המופיעים עקב כך. לעתים רושמים אנטי אנדרוגנים לאחר ניתוח להסרת אשכים, או לאחר טיפול באגוניסטים ל-LHRH, ליצור חסימה מוחלטת של אנדרוגנים, אם כי מחקרים מהעת האחרונה מצביעים על כל שטיפול משולב זה אינו יעיל במיוחד.
יש גם מקרים בהם מטפלים באנטי אנדרוגנים כטיפול יחיד, ובמקרים אלה דווקא משמרים את האונות המינית במטופל. יחד עם זאת, כיום יש התלבטות מסוימת לגבי הטיפול באנטי אנדרוגנים, שכן יש מחקרים המצביעים על כך שתאי סרטן ערמונית מסוימים, פיתחו באופן תמוה דווקא תלות באנטי אנדרוגנים.


 


5. abarelix, היא התרופה החדישה ביותר לסרטן מתקדם של הערמונית, והיא למעשה אנטגוניסט של GnRH, המדכאת את יצירת LH ו-FSH, ובכך מפחיתה רמות טסטוסטרון. שלא כמו האגוניסטים הוותיקים של LHRH, אין abarelix גורמת לעלייה מוקדמת ברמות טסטוסטרון, ולכן אין צורת לגבות אותה בטיפול מקביל עם אנטי אנדרוגנים. התרופה abarelix ניתנת בהזרקה, היא מאוד יקרה, והמטופלים חייבים להיות בהשגחה לפחות 30 דקות לאחר ההזרקה, מחשש לתגובה אלרגית חזקה. תרופה זו נמצאת כרגע בשימוש באירופה, אך לא בארה”ב.


 


6. התרופה האנטי פטרייתית ketoconzole, במינון גבוה, חוסמת יצירת אנדרוגנים, באשכים כמו גם באדרנל. אך במינון גבוה זה, עלולה תרופה זו לפגוע בכבד,  ולכן היא אינה מתאימה לטיפול ממושך. אך כיוון שהיא עשויה להפחית רמת אנדרוגנים תוך 24 שעות מנטילתה, היא עשויה להילקח בחשבון כאשר נחוצה פעולה זמנית ומהירה. 


 


7. מעכבי האנזים 5-α reductase: התרופות finasteride (שם מותג Proscar) ו-dutasteride (שם מותג Avodart), אמנם אינן משפיעות על רמות טסטוסטרון, אך הם מפחיתות את רמות DHT בבלוטת הערמונית וכן בדם. למרות ששתי תרופות אלה עשויות להיות מאוד שימושיות במקרים של שגשוג שפיר של הבלוטה (BPH), אין להן תפקיד מוגדר בטיפול בסרטן הערמונית. יחד עם זאת, בניסויים קליניים מנסים את מעכבי 5-α reductase במשולב עם תרופות אחרות בהקשר ההורמונאלי.


 


הטיפול להפחתת אנדרוגנים בסרטן הערמונית רלבנטי בשלושה מצבים:


1. כאשר הוא ניתן בנוסף לטיפולי הקרנות במטופלים עם סרטן ממוקד בבלוטת הערמונית.


2. הוא יכול להינתן למנוע עליה ניכרת ברמות PSA, במטופלים לאחר ניתוח או טיפולי הקרנה.


3. הוא נלקח בחשבון כטיפול במקרים של סרטן מתקדם של הערמונית שכבר שלח גרורות לעצם ולבלוטות הלימפה.
נושא חשוב הוא מתי יש להתחיל טיפול נוגד אנדרוגנים, בגברים החשים בטוב, שנמצאה אצלם עלייה ברמת
PSA, אחרי ניתוח להסרת הערמונית או לאחר טיפול בהקרנות.


כיום עדיין יש התלבטות ורופאים רבים מעכבים טיפול להפחתת אנדרוגנים בגברים בהם אטי קצב העלייה ברמות PSA בדם, או שהם ללא תסמינים או ראיות לסרטן מפושט של הערמונית. טיפול זה מתחיל אם ה-PSA עולה במהירות, כאשר מופיעים תסמיני מחלה או כאשר בדיקות הדמיה מגלות שהסרטן מתפשט מעבר לבלוטת הערמונית.


סוגיה אחרת שאין לה עדיין מענה מוסכם, היא באם הטיפול להפחתת אנדרוגנים אמור להיות רציף וממושך, או שמא זמני וקצר, לסירוגין. זאת כמובן תוך הערכה ושיקול דעת, בכל הקשור לשימור איכות חיים סבירה, וכמובן הארכת הישרדותו של המטופל.


 


תופעות לוואי של הטיפול להפחתת אנדרוגנים:


שתי תופעות מוכרות ובעייתיות הן הופעת גלי החום והגדלת החזה.


על גלי החום ניתן לפקח על ידי תרופות פרוגסטרוניות כמו medroxyprogesterone (שם מותג Provera) או megestrol (שם מותג Megace), או התרופות החדישות יותר מסוג נוגדי דיכאון venlafaxin (שם מותג Effexor), התרופה למניעת פרכוסים gabapentin (שם מותג Neurontin), או יש הרושמים דיסקית עורית (patch) המכילה אסטרוגן.


תופעת הלוואי של שגשוג מכאיב של החזה ניתנת לשליטה על ידי תרופות אנטי-אסטרוגניות כמו טמוקסיפן, ויש לעתים אלה הנוקטים הקרנה רקמת החזה, או אפילו ניתוח פלסטי להסרת הרקמה העודפת.


 


בעיה חמורה נוספת היא הופעת אוסטאופורוזיס, שכן טסטוסטרון מגדיל את ריכוז הסידן בעצמות, ואילו טיפול להפחתת טסטוסטרון מחליש את העצמות, בייחוד בגברים המטופלים זמן ממושך להפחתת אנדרוגנים.


ניתן במקרים אלה להקל על המצב בעזרת נטילה יומית של 1,200 מיליגרם סידן, וכן 800 יחידות ויטמין D מדי יום, כמו גם לבצע פעילות גופנית המפעילה עומס על השלד.


תרופות נוספות העשויות להגדיל את רמת הסידן בעצמות, הן הביפוספונאטים הנלקחים באופן פומי דוגמת alendronate  (שם מותג Fosamax) או על ידי הזרקה כמו zoledronic acid (שם מותג Zometa).


מתרבות הראיות לכך שטיפולים להפחתת אנדרוגנים, עלולים להוליך לתופעות לוואי מטבוליות, כגון עמידוּת לאינסולין, סוכרת, עלייה ברמות כולסטרול, ומה שמוגדר כתסמונת המטבולית. יש אף מצביעים על מקרים של התקפי-לב או שבץ מוחי בעקבות טיפול להפחתת אנדרוגנים, ומחקר שהתפרסם ב-2007 הציע על אפשרות שנטילת אספירין במינון נמוך במקביל לנטילת התכשיר האנטי-אנדרוגני flutamide, גורמת לאי סדירות של תפקודי הכבד.     


 


גם בעידן של בחינה נמרצת של החלופה האנטי-אנדרוגנית לטיפול במקרי סרטן הערמונית, עדיין כימותרפיה היא השגרה הטיפולית הנהוגה ביותר.


תרופת קו-ראשון היא docetaxel (שם מותג Taxotere), הניתנת בדרך כלל אחת ל-3 שבועות בשילוב עם הקורטיקוסטרואיד, פרדניזון. שילוב זה עשוי להאריך תוחלת חיים אך הוא אינו מרפא.


תרופה שימושית נוספת, mitoxantrone, ניתנת אף היא אחת ל-3 שבועות עם פרדניזון. תרופות כימותרפיות וותיקות יותר כמו ציקלופוספאמיד וווינקריסטין, עשויות לעזור גם כן, וכיום מתבצעים ניסויים קליניים עם תכשירים חדשים כגון satraplatin ו-ixabepilone. אחת התופעות השכיחות של סרטן ערמונית גרורתי, הם כאבי עצמות קשים, ואלה מגיבים לטיפול הקרנות ממוקד, לעירוי תוך-ורידי של ביפוספונאטים כחומצה זולדרונית, או לטיפול עם רדיו-איזוטופים המתכווננים לרקמת עצם, כמו סטרונציוּם או סמאריוּם. 


 


במצבי מצוקה כגון סרטן הערמונית, מטופלים לא מעטים שמים מבטחם ויהבם ברפואה הצמחית- אלטרנטיבית. אך כאן יש לנקוט בזהירות כפולה.


טרייה עדיין בזיכרון “פרשת  PC-SPEC II“, אותה תרופה צמחית מסורתית סינית, שיצאה בסערה בשנת 1997 ונאמר עליה שהיא מכילה תמציות של 8 צמחים סיניים שונים, והיא יעילה בטיפול בסרטן הערמונית במקרים שאינם מגיבים לטיפול ההורמונאלי, ואשר תוחלת החיים שלהם היא 9-12 חודשים.


חמש שנים לאחר מכן, בשנת 2002 היא הוסרה מעל המדפים כיוון שהסתבר שהיא מזוהמת באסטרוגנים, קומאדין, indomethacin ו-.diethylstilbesterol כמובן שתמיד יש היגיון בעצות שמקבלים מאנשי התזונה הטוב כגון אכילה מרובה של דגים, דגנים מלאים, מעט שומן רווי, ויטמין D, ויטמין E וליקופּן המצוי בשפע בעגבניות, סלניום וסויה. אך המציאות קצת נוקשה יותר, ומזון מומלץ זה מעולם לא הוכח במבחנים מחקריים נאותים כמשפר את סיכוייו של מי שכבר לקה בסרטן הערמונית.


 


אין ספק שסרטן הערמונית היא מחלה מתעתעת. רופאים נוכחו לדעת שיש חולים בסרטן הערמונית שיכולים לשרוד ללא טיפול, כאשר אחרים לא ישרדו בלעדיו.


הוויכוח בין אורולוגים ואונקולוגים על אופי הטיפול בסרטן הערמונית, או דרגת האגרסיביות שלו, הוא מהוויכוחים הבלתי פתורים.


אחד האורולוגים הגדולים, Willett Whitmore, שפעל שנים רבות כראש המחלקה לאורולוגיה אונקולוגית במרכז הרפואי לסרטן, Sloan-Kettering בניו-יורק, ביטא פעמים רבות במאמריו והרצאותיו, את מאבקיו הבלתי מתפשרים משך עשרות שנות מחקר וטיפול בחוליו כדי להבין את המחלה, ללא מסקנה סופית. אגב, Whitmore עצמו נפטר מסרטן הערמונית.


 


בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם שימושך בכלי כלשהו באתר טבעלייף כולל מחשבון הקלוריות וכולל פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים