עוד על ההתנהלות במצבי היפרגליקמיה בסוכרת type 2. (חלק א`)

עוד על ההתנהלות במצבי היפרגליקמיה בסוכרת type 2. (חלק א`)

פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, המרכז הרפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

נראה שהמגפה של מקרים חדשים של סוכרת type 2, הופכת בהדרגה למעמסה הולכת וגדלה על מערכות הבריאות בעולם כולו, וההערכות הן שמספר האנשים הלוקים במחלה זו יעלה מ-151 מיליון בשנת 2000 ויגיע עד 300 מיליון בשנת 2025, בעולם כולו.
ההכרה שפיקוח והקפדה נחושים בשמירת רמת הסוכר בדם יכולים להקטין משמעותית את הסיבוכים לכלי הדם הקטנים, העמידה בראש סדר העדיפויות את הטיפול היעיל במצבי היפר-גליקמיה.

מסקנות ניסוי אפידמיולוגי רחב-יריעה בארה"ב שהתפרסמו בשנת 2005 ב-New England Journal of Medicine, חיזקו את התובנה שטיפול נמרץ לנִרמוּל רמת הסוכר בדם בחולי סוכרת type 2, הוא בעל תועלת רבה מבחינת המערכת הקרדיו-וסקולארית, ותוצאות דומות של מעקב בחולים אלה בבריטניה התפרסמו ב-British Medical Journal בשנת 2000.
הטיפול בהיפרגליקמיה בסוכרת זו, אינו פשוט כלל ועיקר: לעתים שילוב של מספר תרופות נדרש לקבל השפעה מיטבית, ופיתוח מספר ניכר של תרופות בתחום זה, הגדיל את אפשרויות הטיפול, מה שמגביר במידה מסוימת את התהייה ואי הוודאות מהי הגישה הרצויה והטיפול האידיאלי. בכך נעסוק הפעם.

המדד החיוני והמקובל היום להעריך בקרה ושמירה נאותה על רמת גלוקוזה בדם, היא במדידה תקופתית של אחת ל-3-4 חודשים של רמת המוגלובין-מְסוּכּר בדם (glycated hemoglobin) או HbA1C. באופן אידיאלי רמת מדד זה אמורה להיות קרובה מספיק לרמתו באנשים בריאים, אך מתוך גישה זהירה לא רצוי לנסות להשיג "בכוח" רמתHbA1C נמוכה במיוחד, שעלולה לגרום למצבים מסוכנים של רמת סוכר נמוכה מדי, דהינו היפוגליקמיה חמורה.
הסף העליון הנורמאלי של בקרת רמת HbA1C הוא 6.1%, או מצב בו 6.1% מכלל מולקולות ההמוגלובין הנתונות מכילות מולקולת גלוקוזה הקשורה אליהן. אך בהמלצות המשותפות של האיגודים האמריקני והאירופי לסוכרת נאמר ש"רמת HbA1C של 7% ומעלה, הוא הסף שמעליו צריך להתחיל לפעול על ידי שינוי תרופתי או הקפדת יתר בנטילת הטיפול הקיים, כדי להישאר בתחום רמות הסוכר של אנשים בריאים".

המהלך הקליני של סוכרת type 2 מאופיין על ידי דעיכה הדרגתית בתפקוד תאי ביתא בלבלב שעלולה להגיע תוך 15 שנה מתפקוד מלא לאי-תפקוד מוחלט, ולכן צריך להתאים את הטיפול באופן סדיר ולאורך זמן. הגישה המסורתית להפחתת רמת גלוקוזה בדמם של חולי סוכרת type 2, הייתה מורכבת מרצף של שינויים מוסדרים באורח החיים, שלאחריהם הגיע שלב הנטילה הפומית של תרופה אחת, שלב הנטילה הפומית של שילוב תרופות ולבסוף טיפול באינסולין (עם או ללא טיפול פּוּמי בתרופות להורדת רמת גלוקוזה). אסטרטגיה זו בדרך כלל נועדה לכישלונות חוזרים כיוון שהמטופלים הורשו להפוך להיפרגליקמיים לפרקי זמן לפני שנשקלה האפשרות לעבור לשלב הטיפולים הבא.

המטרה היא כאמור לשמור על רמות הסוכר ככל האפשר קרובות לרמותיו התקינות. שינויים באורח החיים עשויים לעתים אם כי לא בכל המקרים להיות יעילים: מחקרים מתפרסמים בעשרותיהם כאשר חלקם ממליץ על שמירה על משקל הגוף לאורך זמן והקפדה על המזון כחיוני במקרים סוכרת type 2, ואילו מחקרים אחרים ממליצים על פעילות ספורטיבית או סדירה כערובה לשיפור מדד HbA1C , אך לשני מדדים אלה של אכילה מבוקרת ופעילות גופנית אין בכל המחקרים השפעה משמעותית בבקרה על רמות הסוכר בדם.

דווקא צעד נמרץ ולא פופולארי באוכלוסייה כמו ניתוחים להצרת הקיבה או מעקפי המעי הדק (Bariatric surgery) הוכח במספר ניסויים קליניים כיעיל בחולי סוכרת type 2, אך זהו כאמור פתרון למטופלים שמנים במיוחד, ואינו מומלץ ברוב המקרים.
על אף העובדה שהסקרים האפידמיולוגיים לא הראו קשר ישיר בין פעילות גופנית סדירה או צמצום הצריכה הקלורית במזון ורמת הסוכר בדם, עדיין מומלץ למטופלים עם סוג סוכרת זה להקפיד על פעילות גופנית סדירה ואכילה-במידה, שיש בהם לגרום לשיפור צנוע ברמת הסוכר. יתרה מכך, תרופות הנרשמות להפחתת רמת הסוכר, עשויות להיות יעילות יותר אם נשמרת רמה נמוכה יותר של מסת הגוף (BMI).

האם metformin היא עדיין תרופת קו ראשון לטיפול בסוכרת type 2? מתפורמין היא תרופה ממשפחת הבּיגוּאַנידים, מקובלת כתרופת הקו הראשון, והיא אמנם יעילה יחסית, בעלת בטיחות גבוהה ואף זולה.
שמות המותג של מתפורמין הםGlucophage , כמו גם Diabex, וכן Diaformin, וגם Fortamet ו- Riomet ואף Glumetza. הניסיון שהצטבר עם תרופה זו הוא נרחב, ונתונים מצביעים על כך שמתפורמין יכולה להפחית מחלה קרדיו-וסקולארית במטופלים שמנים עם סוכרת type 2 המגלים עמידות לאינסולין.
בנוסף, שלא כמו תרופות אחרות להפחתת רמת גלוקוזה בדם, מתפורמין אינו גורם להשמנה, ואף יכול לסייע בהפחתת משקל. ניתן להתחיל בטיפול במתפורמין במקביל לייעוץ לשינויים באורח חיים, אם במהלך 8 עד 12 שבועות טיפול במתפורמין אינו מביא ליעד של רמות גלוקוזה רצויות בדם, ניתן להוסיף תרופה נוספת במשולב.

מטופלים שאינם מגלים סובלנות למתפורמין, או כאשר חסר באינסולין הוא הפגם הראשוני, כפי שהדבר עלול להיות במטופלים רזים עם היפרגליקמיה חמורה יותר, ניתן לשקול מתן סולפונילאוריאה (sulfonylurea) או אפילו אינסולין כטיפול הקו הראשון. מתפורמין משֻווק כטבליות IR או immediate release, במינונים של 500 מיליגרם, וכן 850 ו-1,000 מיליגרם, כאשר המינונים היומיים המקובלים הם עד 3 גרם. בשנת 2004 הוכנסו צורות ה-SR אוslow release וכן ה-XR או ה-extended release, בעיקר כדי להקל על המטופלים בכך שניתן היה ליטול טבליה אחת ביום, במקום מספר טבליות מדי יום.
מנגנון הפעולה של מתפורמין: נראה שתרופה זו מפחיתה עד 60% את תהליך יצירת גלוקוזה בכבד בתהליך ה-gluconeogenesis הידוע להיות מוגבר פי-3 בסוכרת type 2, וכן מפחית מתפורמין את ספיגת גלוקוזה במעי, כמו גם מפחית את אי הרגישות לאינסולין, על ידי הגברת הניצול של גלוקוזה ברקמות היקפיות. הטיפול במתפורמין מוריד את ערך ה-HbA1C ב-1.5%, ותופעות הלוואי שלו הן חמצת (lactic acidosis) במקרים מאוד נדירים, וכן תלונות של רגישות מערכת העיכול, כולל נטייה לגזים ושלשולים לפחות בשלבי הטיפול הראשונים.

מהן תרופות הקו-השני בסוכרתtype 2 מעבר למתפורמין? שלושת הטיפולים העיקריים לאחר מתפורמין, הם הטיפולים בתרופות ממשפחת הסולפונילאוראה (sulfonylurea), תרופות ממשפחת ה-thiazolidinedione וכן אינסולין. נתחיל דווקא בתרופות נגזרות הסולפונילאוראה, הפועלות על ידי הגברת הפרשת אינסולין מתאי ביתא בלבלב, והפוטנציאל שלהן בהפחתת רמת הסוכר דומה לזה של מתפורמין, וגם הם מפחיתות את ערך HbA1C ב-1.5%.

תרופות הסולפונילאוראה נקשרות בממברנות של תאי ביתא לתעלות דרכן עובר יון האשלגן בתלות ב-ATP, מה שמעכב "בריחה" של אשלגן וגורם לפוטנציאל החשמלי של ממברנות אלה להיות יותר חיובי. כך נגרם תהליך של "קיטוב מחודש" של הממברנות של תאי ביתא ונפתחות בהן תעלות סידן, מה שמחדיר סידן לתאים אלה, ומסייע להדבקות של החלקיקים מכילי-האינסולין בתאים אל הממברנה של התא ולהפריש יותר אינסולין לדם.

יש ראיות אחדות שסולפונילאוראה מגביר את ריגושם של תאי ביתא על ידי רמה מוגברת של גלוקוזה, וכן לכך שתרופה זו מגבילה יצירת גלוקוזה בכבד, שהיא מפחיתה פרוק של רקמת שומן ושחרור חומצות שומן, וכן מפחיתה פינוי אינסולין מן הדם על ידי הכבד. בניגוד למתפורמין, תרופות הסולפונילאוראה עלולות לגרום להיפוגליקמיה חמורה, בגין השרייה של יצירת עודף של אינסולין, מה שיכול לגרום לפרכוסים ואף לתרדמת (coma), במיוחד במטופלים מבוגרים המטופלים עם תרופות סולפונילאוראה ארוכות טווח הפעולה כמו glibenclamide ו-chlorpropamide.
בדומה לאינסולין, סולפונילאוראה יכולה לגרום לעליה במשקל בעיקר כתוצאה מבצקת והפחתת נפח השתן, ותופעות לוואי אחרות הן כאבי בטן, כאבי ראש ותגובות של רגישות-יתר. סולפונילאוראה אסור בשימוש על ידי נשים בהיריון, כיוון שיש לה פוטנציאל של תרופה טֶרָטוֹגֶנית העלולה לגרום מומים מולדים בעובר.

שנים רבות היה נפוץ ביותר השימוש בסולפונילאוראה בשל עלותו הנמוכה, אם כי בשנות ה-90 התברר שחולי סוכרת שמנים אמורים להיות מטופלים במתפורמין. יש לציין לגבי תרופות ממשפחת הסולפונילאוראה, שבגלל תקופת מחצית חיים שונה של התרופה בגוף, הרי שתרופה מה"דור הראשון" כמו tolbutamide יש ליטול פעמיים או אף שלוש פעמים ביום, ולעומתה glimepiride, תרופת ה"דור השני" ניתן ליטול רק אחת ליום. תרופות עם טווח פעולה קצר, יש ליטול כחצי שעה לפני הארוחה, כדי שהיא תהיה יעילה בזמן צריכת המזון ועלייה ברמת הסוכר בדם. נמשיך ונדון בנושא בכתבת ההמשך.

בברכה, פרופ` בן-עמי סלע