עוד על ההתנהלות במצבי היפרגליקמיה בסוכרת type 2. (חלק ב`)
עוד על ההתנהלות במצבי היפרגליקמיה בסוכרת type 2.
חלק ב` לחץ כאן לפרק א`
פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, המרכז הרפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.
התרופות ממשפחת ה-thiazolidinedione (להלן TZD) שהוכנסו לשימוש בסוף שנות ה-90, מגבירות את הרגישות של רקמת השומן, הכבד ורקמת השריר לאינסולין, אך הן פחות יעילות בהפחתת רמת הסוכר בדם בהשוואה למתפורמין ולסולפונילאוראה, ואכן הן מפחיתות מעט פחות את רמת ה-HbA1C , רק ב-0.5 עד 1.5%.
מנגנון הפעולה של תרופות משפחת ה-TZD הוא בכך שהם נקשרים בתוך גרעיני התאים עליהם הם פועלים לקולטנים הידועים כ-PPARs או peroxisome proliferators activated receptors ובמיוחד לקולטן הידוע כ-PPAR-gamma. קולטנים אלה משמשים בדרך כלל לקשירת חומצות שומן חופשיות, וכאשר קישור זה מתרחש הוא משפעל את הקולטנים הללו, הם נקשרים לחומצת הגרעין DNA, מה שגורם לשעתוק (transcription) של גנים שונים.
באופן מעשי השפעת תרופות TZD בשיפור פרופיל הליפידים בדם, וכנראה גם בהפחתת רמת דלקת בגוף, ובכך יש להן ערך מוסף בהפחתת הסיכון לאירועים קרדיו-וסקלואריים. אכן, המחקר שכינויו PROactive שהתפרסם ב-Lancet ב-2005 בחן את ממצאי הטיפול בpioglitazone- (הידוע כ-Actos) ממשפחת ה-TZD, ולכאורה נמצאה ירידה של 16% בתמותה כתוצאה מאוטם שריר הלב או שבץ מוחי לאחר 3 שנות טיפול. יחד עם זאת, תרופות TZD עלולות לגרום לבצקות באצירת נוזלים בגוף, מה שעלול לגרום לאי-ספיקת לב, לכן תרופות אלה אינן מומלצות לאנשים עם מקטע פליטה (ejection fraction) נמוך המעיד על תפקוד נמוך של חדר הלב השמאלי.
כן תרופות TZD יקרות יותר בשימוש מאינסולין, מתפורמין וסולפנילאוראה. נציין שאחת התרופות ממשפחת TZD, הידועה כ-troglitazone , הורדה מהמדפים כיוון שבמספר משמעותים מהמשתמשים בה התפתחה הפאטיטיס, ומאז מקובל שכל הצורכים תרופות אחרות ממשפחת TZD, נבדקים במהלך השנה הראשונה לטיפול מספר פעמים לתפקודי הכבד שלהם כאמצעי זהירות. תרופה אחרת ממשפחת ה-TZD היא rosiglitazone הידועה כ-Avandia.
בנוסף לטיפולים התרופתיים העיקריים בעזרת אינסולין, מתפורמין, סופונילאוראה ותרופות TZD, יש ממש בשנים האחרונות הכנסת תרופות נוספות לטיפול בסוכרת type 2 שחלקן אושרו בארה"ב אך לא בבריטניה. נתחיל עם התרופות המעכבות את האנזים אלפא-גלוקוזידאזה (α-glucosidase) כגון Acarbose ו-Miglitol.
התרופה Acarbose תוצרת ענק התרופות Bayer, משווקת באירופה בשם המותג Glucobay, בצפון אמריקה כ-Precose, ובקנדה כ-Prandase. כאמור Acarbose מעכבת בשכבת ה-brush border של המעי הדק את פעילות האנזים אלפא-גלוקוזידאזה המבקע דו-סוכרים, תלת-סוכרים ואוליגוסוכרים, שהם תוצרי ההידרוליזה של האנזים אלפא עמילאזה המופרש מן הלבלב ומפרק במזון את הרב סוכרים דמויי עמילן ואחרים.
כאשר Acarbose מעכב יצירת יחידות גלוקוזה במעי הדק, פחות מהסוכר הזה ייספג במעי ויגיע לדם. פירוש הדבר שתרופה זו צריכה להיצרך מספר פעמים ביום בתחילת כל ארוחה. ההשפעה בטווח היותר רחוק של נטילת Acarbose, היא בהפחתת ערך HbA1C ב-0.5 עד 0.8%, כלומר הפחתה מתונה יותר מאשר עם מתפורמין או עם סולפונילאוראה.
תרופה זו שהיא יקרה יחסית אינה גורמת לעלייה במשקל, אך יש לה מספר תופעות לוואי: כיוון ש-Acarbose מעכב פרוק דו- ותלת סוכרים לגלוקוזה, יעברו סוכרים אלה למעי הגס, ושם חיידקי המעי הגס יפרקו סוכרים אלה ליצירת תופעות כגון עודף גאזים ונפיחות, כאבי בטן וכן לשלשולים. לכן מומלץ להתחיל בטיפול בAcarbose במינון נמוך ולהגבירו בהדרגה לתקופת הסתגלות. נדיר ש-Acarbose בעצמו יגרום להיפוגליקמיה, אך אם טיפול בתרופה זו מביא לידי היפוגליקמיה, רצוי שהמטופל יאכל מזון המכיל חד-סוכרים, או טבליות גלוקוזה, שהרי אכילת מאכלים עמילניים או כאלה המורכבים מרב-סוכרים לא ישפרו את מצב ההיפוגליקמיה, שכן Acarbose ימנע עיכולם של רב סוכרים אלה.
משפחה חדשה נוספת של מפחיתי רמת גלוקוזה בדם היא זו של ה-meglitinides, והיא כוללת את התרופות Nateglinide, וכן Repaglinide ו-Vildagliptine. תרופות אלה מעודדות שחרור אינסולין מתאי ביתא בלבלב, ובכך פעולתם דומה לזו של סולפנילאוראה, למרות שהם מגיבות עם קולטן אחר. ה-medlitinides פותחו לשפר הפרשת אינסולין כבר בשלבים המוקדמים של עליית רמת הסוכר בדם, והם פחות צפויים לגרום להיפוגליקמיה בהשוואה לסולפונילאוראה, אלא אם כן נוטלים אותם יחד עם מתפורמין.
כיוון שה-meglitinides נספגים במהירות, זמן התגובה שלהם מהיר יחסית, וניתן ליטול אותם 15-30 דקות לפני תחילת הארוחה. יחד עם זאת משך השפעתם קצר בגוף מזו של סולפונילאוראה.
השימוש ב-meglitinides יקר יחסית , והשפעתם על הורדת ערך HbA1C היא של 1-1.5%. משפחת תרופות נוספת להפחתת גלוקוזה בדם, מעכבי האנזים dipeptidyl-peptidase-4 (הידוע כ-DP-IV), כוללת את התרופות הנלקחות באופן פומי Saxagliptin, וכןSitagliptin ו-Vildagliptin.
פעולתם של תכשירים אלה באה למנוע פירוקו של ההורמון Glucagon-like peptide 1 או GLP-1 מתאי L במעי הדק, מה שמעכב הפרשת גלוקגון (ההורמון המעלה רמת גלוקוזה בדם), ולעומת זאת מגביר הפרשת אינסולין מהלבלב. כמו כן פעילותו של גלוקגון-1-פוספט בהשהיית התרוקנות הקיבה מתוכנה ובכך מפחית את התיאבון לאכילה נוספת. כיון שההורמוןGLP-1 עובר פירוק מהיר על ידי האנזים DP-IV, הוא מאבד מהשפעתו לאחר זמן קצר, לכן ניתן לנטלו יחד עם מעכבי האנזים האחרון. למרות שתרופה זו עדיין לא אושרה במרבית מדינות אירופה, ולפיכך הניסיון הטיפולי איתה אינו גדול לא מעט בהיותה יקרה, נראה שהסיכון לגרימת היפוגליקמיה בשימוש בה הוא קטן, והיא מפחיתה את ערך ה-HbA1C ב-0.5 עד 1.0%.
אינסולין דטמיר (שם מותג לבמיר): תרופה זו היא נגזרת שומנית של ההורמון אינסולין ממקור אדם. כידוע האינסולין משתי שרשרות פפטידיות הקשורות ביניהן: שרשרת A קצרה, ושרשרת B ארוכה. על שרשרת B יש שייר של חומצת האמינו ליזין, שאליו קשרו חומצת שומן, המעודדת את קשירת אינסולין מותמר זה לחלבון אלבומין בדם. על ידי כך מתארכת פעילות האינסולין עד כדי 24 שעות בשל שחרורו האיטי מאלבומין. לכן יתרונו של לבמיר במתן רמת אינסולין זמינה בין הארוחות, והוא מוזרק כתמיסה צלולה, ולא כתרחיף וזה יתרון נוסף של תרופה חדשה זו שאושרה לאחרונה לשימוש בישראל.
תרופות להפחתות סוכר שאינן ניטלות באופן פומי:
א. במסגרת אתר זה הקדשנו לפני כשנה מאמר מיוחד לתכשיר חדש אחר לשליטה על רמת סוכר בדם בחולי סוכרת type 2, הריהו Exenatide, שהוא תוצר סינתטי אנלוגי של חלבון המופרש מבלוטות הרוק והידוע כ-exendin-4. תכשיר ה-Exenatide דומה בתכונותיו לאלה של glucagons-like peptide 1, אך יש לו תקופת מחצית-חיים ארוכה יותר בגוף. מצד אחדExenatide מפחית משקל, אך יש אחוז גבוה מהמטופלים בו עם תופעות לוואי של מערכת העיכול, וכמובן יש צורך להזרקות עצמיות אחדות מדי יום. טיפול ב-Exenatide מפחית 0.5 עד 1.0% בערך ה-HbA1C המתקבל.
ב.Pramlinitide acetate או Symlin היא תרופה שאושרה על ידי ה-FDA ב-16 במרס 2005 במקרי סוכרת על כטיפול נוסף כאשר טיפול באינסולין לבד לא משיג את בקרת הגלוקוזה המתאימה, או אף באלה עם סוכרת type 2, המשתמשים במתפורמין או בסולפונילאוראה. Symlin הוא אנלוג סינתטי של amylin, שהוא ההורמון הנוצר בתאי ביתא בלבלב ביחד עם אינסולין, לאחר ארוחות או אכילת פחמימות. בחולים עם סוכרת החסר באינסולין מלווה על ידי חסר ב-amylin.
ההורמון amylin מסייע בהפרשתו מתאי ביתא בלבלב לדכא את ההורמון גלוקגון, ובכך להקטין את רמת הסוכר בדם. השימוש בתחליף הסינתטי Symlin, מסייע גם להאט את פינוי הקיבה מהמזון העובר דרכה ולהגביר את תחושת השובע, ובהתאם תרופה זו מסייעת להפחתה במשקל.
Symlin ניתנת בהזרקה עצמית לפני הארוחות, והוא מסייע להפחתת התנודתיוּת ברמות גלוקוזה בדם. מעניין לציין ש-Symlin היא התרופה היחידה שאושרה על ידי ה-FDA לשימוש באלה עם סוכרת type 1, מאז אושר אינסולין לשימוש בשנות ה-20 המוקדמות של המאה הקודמת. תופעות הלוואי שנצפו בשימוש ב-Symlin כוללות בעיקר תחושות של מערכת העיכול, כגון בחילה המופיעה בעיקר לתקופת השימוש הראשונה, והיא דועכת לאחר מכן.
מגבלה אחרת נעוצה בהיותו של ההורמון amylin ממקור הומני בעל תכונות עמילואידוגניות, כלומר משרה יצירת חלבון עמילואיד שיכול להיות רעלני בעיקר לכליות, הנטייה היא לייצר את התחליף להורמון החלבוני הזה עם רצף חומצות אמינו כמו זה המופיע ב-amylin ממקור חולדה כיוון לאחרון אין תכונות עמילואידוגניות. לדוגמה, חומצת האמינו גלוטמין (הידועה כעמילואידוגנית) שוחלפה בחומצת האמינו, אספרגין. השימוש ב-Symlin מפחית בין 0.5 ל-1.0% בערך המתקבל של בדיקת HbA1C.
ומה מהתפריט העשיר הזה של תכשירים להורדת רמת גלוקוזה בדם הוא האידיאלי? כמובן שאין נוסחה מנצחת במובן של המלצה על סוג זה או אחר של תרופה להפחתת גלוקוזה, ומינונה, והאם היא צריכה להילקח במשולב עם תרופות אנטי-גליקמיות אחרות, ואם כן-באיזה מינונים? אין שני חולי סוכרת type 2 הזהים בדרגת מחלתם, ובמאפיינים הפיזיולוגיים האחרים שלהם, המשפיעים על אופי התגובה של המטופל לאותה תרופה עצמה. לכן יש לזכור בראש ובראשונה שההנחיות על הטיפול האופטימאלי, שניתן יהיה להפיק מניסיונות של טיפולים שונים, שהרופא ומטופלו היו שותפים להם.
לכן כאמור הטיפול נתון באופן מוחלט לשיקולו של הרופא המטפל: אם בדרך כלל מקובל שמתפורמין וייעוץ על אורח חיים ואכילה נכונה הם השלב המומלץ ברוב המקרים, במקרים של תוצאת מדידת HbA1C הגבוהה מ-8.5%, הרופא עשוי להעדיף אינסולין. אך תמיד ישנן החלופות האחרות בדמות סולפונילאוראה, או thiazilidinedione, וכמובן חבורת התכשירים החדשים שזה עתה הצטרפו למאגר התרופות בסוכרת.
בברכה, פרופ` בן-עמי סלע
ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוציםמידע נוסף? מבקשים ייעוץ מקצועי? שלחו לנו את פרטיכם ויחזרו אליכם בקרוב.
