פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב. 
מסת העצם וה-BMD הם אינם הדטרמיננטות היחידות של שברי עצם.
כדוגמה, במצב של BMD T- score אקויוולנטי של צוואר ירך הנקבע על ידי DXA, מטופלים קשישים הם לבטח בסיכון גבוה לשברי עצם בהשוואה למטופלים צעירים יותר (Van Staa וחב' ב-Arthritis & Rheumatology משנת 2003).
בנוסף לגיל, סיכון מוגבר לשברי עצם שאינו תלוי ב-BMD, נמצא באוכלוסיות מסוימות, כולל מטופלים עם גלוקו-קורטיקואידים (Schwartz וחב' ב-JAMA משנת 2011), או באלה עם סוכרת type 2 (Farr וחב' ב-Journal of Bone & Mineral Research משנת 2004).
תצפיות אלו מדגישות את החשיבות של קביעת היבטים של איכות העצם, כולל המיקרו-ארכיטקטורה של העצם המשתנה במטופלים עם סוכרת type 2, לדוגמה (Burghardt וחב' ב-Journal of Clinical Endocrinolgy & Metabolism משנת 2010, ו-Nicks וחב' ב-Journal of Bone & Mineral Research משנת 2012).
יחד עם זאת, נכון להיום קיים מחסור של נתונים על השינויים לאורך זמן בפרמטרים הללו המתרחשים עם הגיל. אף-על-פי-כן, עם הזמינות הגוברת לאחרונה של CT כמותי ברזולוציה גבוהה למדידת המיקרו-ארכיטקטורה מאפשרת לראות את השפעות הזקנה שאינן תלויות בBMD-.
במחקר אחד של צעירים כנגד קשישים, נמצאה מיקרו-ארכיטקטורה דומה של העצם הטרבקולרית בשורש כף היד, אך הנקבוביות הקורטיקליות היו משמעותית מרובות יתר בקשישים (Seeman ב-Journal of Gerontology Biology & Science Medical Research משנת 2013).
שינויים ב-remodeling של העצם עם ההזדקנות:
במהלך החיים השלד הוא איבר פעיל מאוד מבחינה מטבולית שעובר remodeling תמידי של העצם עם הרחקה של עצם זקנה ופגועה על ידי ספיגה המתבצעת על ידי אוסטאוקלסטים, המלווה על ידי התחדשות עצמית ותיקון שמבצעים אוסטאובלסטים המייצרים מטריקס חדש של עצם.
הפעולות של אוסטאוקלסטים ואוסטאובלסטים מתנהלות בקואורדינציה זמנית ומרחבית, כאשר קואורדינציה זו לפחות באופן חלקי נמצאת תחת השגחה ופיקוח של אוסטאוציטים כמו גם על ידי מספר פקטורים מקומיים וסיסטמיים המופרשים על ידי תאים על מנת להביא להרכב הייחודי ולארכיטקטורה המסוימת של השלד.
רק נציין בקצרה שאוסטאוציטים הם תאים הנמצאים בתוך הרקמה הגרמית. הם בעלי שלוחות תאיות ארוכות שיוצרות קשרים ביניהם. תאים אלה קשורים לבקרה על מצב העצם, והם מפרישים חומרים שמפעילים את התאים מפרקי העצם ובוני העצם.
ברמה התאית, remodeling מתרחש על ידי תאים בעלי אורך חיים קצר, הבונים יחידות מולטי-צלולריות האחראיות לספיגת עצם על ידי אוסטאוקלסטים, לתגובה מתאימה כאשר תאים חד-גרעיניים פולשים למרחב הסמוך, ובניית עצם על ידי אוסטאובלסטים המגויסים לאזור הספיגה של העצם על מנת למלא את החסר בעצם חדשה עד שהחלל ברקמת העצם מתמלא מחדש (Parfitt ב-Osteoporosis משנת 1996).
ברמה המיקרוסקופית מחזורי remodeling אלה, מתרחשים ללא הרף ברחבי השלד, תוך התאמה של מסת השלד, גודלו וצורתו כדי למלא דרישות מכניות, כדי להגיב לעקה או לנזק, ולתקן את באופן מתמשך נזק מזערי שהוא נחלת העצם באופן בלתי פוסק.
יש לציין שבערך במחצית החיים של נשים ובתקופה מאוחרת יותר בגברים, תהליך ה-remodeling המאוזן הנורמלי של העצם מאבד מהאיזון הזה, באופן מתרחשת יותר ספיגת עצם מאשר בניית עצם, מה שגורם לאיבוד רקמת עצם.
עצם זקנה:
עם ההזדקנות, איבוד רקמת עצם, והפגיעה המבנית שלו פוגעת בשני המגדרים.
אם האיזון השלילי נותר בלתי מתוקן על ידי התערבות פרמקולוגית, איבוד העצם יימשך מהעצם הטרבקולרית (ראו חלק א' של המאמר), דרך העצם האנדו-קורטיקלית, אל המשטח האינטרה-קורטיקלי של העצם, מה שיביא בסוף התהליך לשלד אוסטאופורוטי מזדקן (Lips וחב' ב-Calcified Tissue Research משנת 1978). מאפיינים של עצם אוסטאופורוטית כוללים התדלדלות של העצם הטרבקולרית, איבוד חלק מהעצם האנדוקורטיקלית והפיכת המעטפת הקורטיקלית של העצם לדקה יותר, וכן ל-remodeling מוגבר בתוך התעלות ההרבסיאניות (harvesian canals ) מה שמגביר את הנקבוביות של קליפת העצם (Eriksen וחב' ב-Endocrinology Review משנת 1986).
נסביר בשורות אחדות מהם ה-Havesian canals: תעלות אלו הם צינוריות או תעלות מיקרוסקופיות בעצם הקורטיקלית, המכילות סיבי עצב, ומעט קפילרות. תעלות אלה מאפשרות לעצם לקבל חמצן ומזון גם ללא עושר בכלי דם.
תעלות אלו גם מתקשרות עם תאי-עצם תוך שימוש בחיבורים מיוחדים, הידועים כ-canaliculi. חיבוריות זו מסייעת לשקיעה ולמאגר של מלחים מינרליים, החיוניים להקניית חוזק לעצמות.
התעלות ההרבסיאניות נוצרות על ידי למלות, שהן שכבות קונצנטריות של עצם, והן מרוכזות בתוך אוסטאונים (osteons). אוסטאונים הם מבנים צילינדריים המעבירים דם מחומצן לעצם, והם מסודרים במקביל לפני העצם, לאורך הציר האורכי שלו. אוסטאונים המכילים תעלות הרבסיאניות שלמות, מהווים בערך 45% מהעצם הקורטיקלית, ומאפשרים לחמצן ולחומרי תזונה לעבור בין הדם והעצם.
חלק גדול מאיבוד העצם משקף חסר מיוחס לגיל של אוסטאובלסטים יוצרי עצם (Khosla ב- Journal of Gerontology Biology & Science Medical Research משנת 2013).
יחד עם זאת, למרות שיש בגברים דעיכה מתמדת בסמנים ביוכימיים של יצירת עצם בצירקולציה עם ההזדקנות, דווקא בנשים בתחילת שלב המנופאוזה מוצאים בצירקולציה רמות מוגברות של סמני יצירת עצם, מה שמשקף turnover גבוה יותר של העצם כתוצאה מפעילות מוגברת של אוסטאוקלסטים ואוסטאובלסטים (Emsrud וחב' ב-Journal of Bone & Mineral Research משנת 1995, ו-Zebaze וחב' ב- Lancetמשנת 2010).
השלד במבוגרים מורכב מ-20% עצם טרבקולרית, ומ-80% עצם קורטיקלית. כיוון שאיבוד העצם הטרבקולרית מתרחש מוקדם יותר ומהר יותר מאשר איבוד העצם הקורטיקלית, אם כי בהמשך גם העצם הקורטיקלית הולכת ומתדלדלת בגיל המתקדם (Devlin ו-Rosen ב-Lancet Diabetes & Endocrinolgy משנת 2015, ו-Schwartz וחב' ב-Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism משנת 2013).
שומנים במח העצם:
מח העצם הוא המיקום היחיד באדם בו עצם ושומן נמצאים בקירבה זה ליד זה (Bredella וחב' ב- Journal of Clinical Endocrinology & Metabolismמשנת 2009).
הזדקנות כרוכה בהצטברות של שומן במח העצם (Ecklund וחב' ב-Journal of Bone & Mineral Research משנת 2010).
בחלל מח העצם מצטברים אדיפוציטים בגיל המתקדם ובאלה עם אוסטאופורוזיס, אך גם בתרחישים נוספים כגון אנורקסיה נרבוזה, סוכרת ומגבלות קלוריות (Baum וחב' ב-Journal of Magnification Reson Imaging משנת 2012, Trudel וחב' ב-Journal of Applied Physiology משנת 1985, Wright וחב' ב- Journal of Bone & Mineral Researchמשנת 2015, ו-Chandra וחב' באותו כתב עת משנת 2020).
בנוסף, חשיפה לקרינה או לכימותרפיה יכולה לגרום להצטברות מהירה של שומן במח העצם (Bianco וחב' ב-Cell Stem משנת 2008, ו-Khosla וחב' ב-Nature Review in Endocrinology משנת 2020).
לפיכך, התפקידים הפתו-פיזיולוגיים של שומן במח העצם הם מגוונים אם כי אינם מובנים במלואם. מחקרים בחיות ובאדם החלו לשפוך אור על איך ומדוע הצטברות שומן במח העצם פוגעת בעצם. יצוין שהן אוסטאובלסטים ואדיפוציטים נובעים מאותו מאגר של תאי אב של תאי גזע רב-פוטנציאליים (pluripotent) מזנכימליים (Weinstein וחב' ב-Journal of Clinical Investigation משנת 1998). לא ברור עדיין מהיכן מגיעים האדיפוציטים למח העצם.
אפופטוזיס של אוסטאובלסטים ואוסטאוציטים בגיל המתקדם: במהלך החיים, כל התאים המגורענים חווים גירויי עקה פנימיים וחיצוניים כגון נזק של DNA, עקה חמצונית, או פגיעה אונקוגנית, ובתגובה לכל אלה, מתחיל תהליך אפופטוטי בתאים הביא לחיסולם.
כיוון שרקמת עצם חייבת להתחדש ללא הרף, תהליך האפופטוזיס חיוני לרגנרציה של תאים חדשים ולאתחול של remodeling של העצם.
לדוגמה, מספר האוסטאובלסטים על פני העצם ומשך חייהם, שהוא רק 12 יום בעכבר ו-150 יום באדם (Manolagas ב-Endocrinology Review משנת 2000, ו-Jilka וחב' ב-Journal of Bone & Mineral Research משנת 1998).
אכן, בעוד שתת-קבוצה של אוסטאובלסטים תעבור התמיינות והתאים הללו יהפכו לאוסטאוציטים, רוב האוסטאובלסטים (60-90%) יעברו אפופטוזיס (O'Brien וחב' ב-Endocrinology משנת 2004, ו-Aguirre וחב' ב-Journal of Bone & Mineral Research משנת 2006).
למרות שהזדקנות תורמת לאפופטוזיס מוגבר בקרב אוסטאובלסטים ולהפחתת מספרם של תאים אלה, אוסטאוציטים לעומת זאת הם תאים מאריכי-חיים השורדים במצבים נורמליים בעיקר עד שהסביבה המקומית שלהם עוברת remodeling , יחד עם זאת כאשר תאים אלה בדיעבד עוברים אפופטוזיס, הלקונה הריקה שהם מותירים מכילה את שאריות ה-DNA ההרוס של התאים.
אפופטוזיס של אוסטאוציטים מסתיים בגיוס של אוסטאוקלסטים לקרבת מקום על מנת לאתחל תהליך של remodeling, והמצב מחמיר לדוגמה בעודף של גלוקו-קורטיקואידים (Tiede-Lewis וחב' ב-Ageing משנת 2017), או הזדקנות (Klein-Nulend וחב' ב-Biochim Biophys Research Communications משנת 1995, ו-Ajubi וחב' באותו כתב עת משנת 1996). במצבים אלה, אפופטוזיס של אוסטאוציטים תורם להרס של המערכת הלקונרית-קניקולרית וגורם לאיכות עצם ירודה יותר.
מנגנונים של הזדקנות התורמים לפתוגנזה של השלד:
בין שאר המצוקות והתחלואות של הגיל המתקדם, בולטת הפתולוגיה של העצם (Farr ו-Khosla ב-Bone משנת 2019). כמו בתהליך ההזדקנות של רקמות אחרות, גם העצם סובלת מאי-יציבות גנומית, משחיקה של הטלומרים, משינויים אפיגנטיים ומאיבוד של תהליך האוטופגיה (דהיינו בליעתם וסילוקם של תאים מתים), כאשר כל אחד מהתליכים הללו גורם נזק למגוון של תאים בעצם.בעיקר, תאים מאריכי-חיים כמו אוסטאוציטים בעצם, רגישים במיוחד לפגיעה מצידם של התהליכים שהוזכרו כתלויי-גיל מתקדם (Farr וחב' ב-Current Osteoporosis Report משנת 2020, Collado וחב' ב-Cell משנת 2007, ו-Farr וחב' ב-Journal of Bone & Mineral Research משנת 2016).
כיוון שתאים מתנוונים מצברים בגיל המתקדם בעצם, אסטרטגיה הגיונית היא לטפל בתרופות הפוגעות והורגות תאים "סניליים" אלה, תרופות שזכו לכינוי "senolytic"s, תרופות המצאות כעת בשלבים שונים של פיתוח (Coll וחב' ב-Journal of the American Geriatric Society משנת 2021) כעת מנסים ליישם בנשים את הידע שנרכש בניסויים עם עכברים (Guirguis-Blake וחב' ב-JAMA משנת 2018).
נמשיך ונדון במצוקות העצם בגיל המתקדם במאמר ההמשך.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
17/07/2022
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
