עוד נתונים על תסמונת הרגליים חסרות המנוחה, חלק א`.

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

הרפואה המודרנית הגיעה בעשרות השנים האחרונות להישגים מרשימים בפענוח הגורם האטיולוגי של מספר מחלות, בדרך לריפויין המלא. 

אך עדיין לצערנו מחלות לא מעטות מוגדרות כ"חשוכות מרפא", ויש אף תסמונות אחדות שלכאורה לא נמצא להן פתרון, ואולי נחמה קטנה ניתן למצוא בעובדה שעם תסמונות אלה "ניתן לחיות". כלומר, תסמונות אלה אינן כה חמורות באופן שניתן להגדיר אותן כקטלניות, אך הן בהחלט מטרידות ומציקות ופוגעות באיכות החיים. 

 אם נרצה על קצה המזלג להזכיר שתיים מתסמונות "חשוכות מרפא" אלה, נציין את הטנטון או Tinnitus, המטרד בו נשמע צפצוף, צלצול, זמזום או צליל אחר, אשר הגורם לו אינו מקור חיצוני, שפוגע באחוז בהחלט מפתיע של אנשים שנאלצים להתמודד איתו ללא פיתרון תרופתי או טיפולי ידוע,  ואת תסמונת הרגליים העצבניות (restless legs syndrome) לו נקדיש הפעם את הדברים.

לאמיתו של דבר, כבר העלנו את נושא הרגליים חסרות המנוחה באתר זה באפריל 2012, וההפתעה הייתה בעשרות הרבות של פניות טלפוניות או בדוא"ל הממשיכות להגיע מנשים בעיקר, אך גם מגברים, שמא יש התקדמות בנושא הטורד את מנוחת הפונים ומסב להם עוגמת נפש בפרט שמדובר בתופעה ה"בולטת לעין".

נראה שתרומתנו הקטנה תהיה בהרחבת הדיון על נושא זה, להבנתו ולהכרה טובה יותר של ההתנהלות איתו. 

להלן נתייחס בדברים ל"רגליים חסרות מנוחה" בקיצור כ-רח"מ, והיא אף ידועה כמחלת Willis-Ekborn. זהו מפגע מוטורי-סנסורי המוגדר כצורך הכפייתי להניע את הרגליים באופן שיכול להיות מלווה בתחושת כאב (דיסאסטזיה), שהיא תחושה לא נעימה ולא נורמאלית המופיעה ללא גירוי סנסורי ידוע. 

תחושות אלה בולטות יותר בעת מנוחה, בערב או בשעות הלילה, ומתפוגגות ברובן על ידי פעילות תנועה. למרות שאבחנת התסמונת בעיקרה מבוססת על המאפיינים הקליניים לעתים יש החמצה או איחור באבחון, מה שעלול אף להחמירו אם טיפול לא ניתן בעיתו.

התופעות של רח"מ חמורה, קשורות להפרעות שינה המשפיעות בדיעבד על דרגת הערות בשעות היום ועל התפקוד התקין.

יש הערכה שהסובלים מרח"מ נאלצים לישון כ-5 שעות בממוצע ביממה, עם תוצאה של ישנוניות לעתים בשעות היום, חסר בכושר הריכוז, דיכאון, קשיים בעבודה וביחסים המקצועיים והבינאישיים.

 אפידמיולוגיה:

השכיחות של רח"מ משתנה בין אוכלוסיות שונות, כאשר תסמינים קלים של רח"מ ניתנים לזיהוי ב-5-15% מכלל האוכלוסייה.

הנתונים שניתן היה להפיק מניסוי REST או RLS Epidemiology Symptoms and Treatment, שהוא הניסוי הגדול ביותר עד היום בו השתתפו 23,052 מטופלים בארה"ב, הראה שב-9.5% ממשתפי מדגם זה סבלו מתסמינים ששיבשו את מהלך פעילויות יומיומיות ופגעו באיכות חייהם.

בין משתתפי ניסוי זה 88% סבלו מתסמינים תחושתיים ו-76% דיווחו על קשיים מוטוריים. הסתבר שרח"מ בין ילדים מופיעה בשיעור של 2%, ואחוז גבוה מבין הילדים עם תסמונת זו היו אלה שגם הוריהם לקו בה.

מחקר של Allen וחב' שהתפרסם בשנת 2005 ב-Archives of Internal Medicine, מצביע על כך שרח"מ שכיחה בנשים פי-2 יותר מאשר בגברים, והתסמונת נמצאת בקו עליה עד גיל 79 שנה, ולאחריו היא פוחתת בהדרגה.

נראה שבאוכלוסיות באסיה שכיחות רח"מ נמוכה יותר מאשר באוכלוסיות מערביות: בסינגפור יש הערכה של 0.1%, ביפאן של 1.5%, ובהודו השכיחות בסקר משנת 2007 מצביעה על 2.1% מכלל האוכלוסייה.  

מאפיינים קליניים: 

התסמינים הקלאסיים של רח"מ הם לבטח תחושת אי הנוחות ברגליים, המופיעה כאמור בעיקר בשעת מנוחה.

התחושות הבלתי נעימות מתוארות לעתים קרובות על ידי הלוקים בתסמונת כ"כאב שבאופיו עלול להיות "זוחל", "מושך", "מכווץ" או "מותח" הממוקם לכאורה בעומק הרגל מתחת לברך.

התסמינים ברוב המקרים מורגשים בשעות הלילה, באופן שמאלץ במקרים רבים את החש בהם לצאת מהמיטה כדי להפיגם.

הגירוי התחושתי והנעת הרגליים במהלך שינה (מה שמוגדר כ-PLMS או Periodic Limb Movement of Sleep) נמשך בין 0.5-5 שניות, ומתרחש כל 20 עד 40 שניות במהלך השינה, והוא נחשב אבחנתי לרח"מ.

תסמונת PLMS יותר אופייניות בין חצות לשעה 0100 לפנות בוקר, ופחות בין השעות 0900 בבוקר עד 1400 אחר הצהריים. המתווה המתואר לפיו תסמיני רח"מ מופיעים בשעות מוגדרות בשעות הלילה (במה שידוע כ-"מתכונת צירקדיאנית"), עשוי להיות קשור לפעילות דופאמינרגית של הפרשת חסר במוח של הנירוטרנסמיטור דופאמין דווקא בשעות הלילה.

אבחון:

האבחון של רח"מ מבוסס על ההיסטוריה של התרחשות 4 קריטריונים, שכן ברוב המקרים בדיקה פיזית מתקבלת תקינה. לעזר יכולה להיות גם היסטוריה משפחתית של תרחיש דומה, והקלת התסמינים בטיפול עם תכשירים דופאמינרגיים.

הקריטריונים  המומלצים על ידי ה-International RLS Study Group  הופיעו במסמך שלBayard  וחב' שהתפרסם בשנת 2008 בביטאון רופאי המשפחה האמריקנים, והם כדלקמן:      

א. דחף בלתי נשלט להניע את הרגליים שמלווה בדרך כלל בתחושות לא נעימות כגון עקצוצים או גרד.

ב. הופעה או החמרה של התסמינים בעתן מנוחה או בחוסר פעילות.

ג. הקלת התסמינים על ידי הנעת הרגליים או חיכוכן זו בזו.

ד. החמרת הסימפטומים בשעות הערב או הלילה.

קריטריונים נוספים התומכים באבחון של רח"מ, טובים כאשר יש אי-ודאות  באבחון, הם כדלקמן:

א. היסטוריה של רח"מ בבני משפחת  נוספים.

ב. תגובה חיובית לטיפול בתכשירים דופאמיניים.

ג. הפרעות שינה המופיעות במקביל לתנועות רגליים מחזוריות (ב-85% מהמטופלים).

לאחרונה, התפרסם מבחן הידוע כ-SIT או Suggested Immobilization Test, התומך בקלות יתר בתרחיש של רח"מ, ואשר פותח על ידי Martin Michaud, מבחן הנמשך 40 דקות, ואשר חוזרים עליו אחת לשעתיים על פני פרוטוקול של 28 שעות.

תוצאות מבחן מפרך זה מאשר שהחמרת תסמיני רח"מ כתוצאה מאי-תנועה, קשורה באופן הדוק לתנודות מחזוריות (circadian) פנימיות של המטופל.

להלן רשימת מצבים שכיחים הדומים לתסמינים של רח"מ, ומה שמבדיל בינם לבין רח"מ אוטנטי:

1. התכווצויות רגליים ליליות או Nocturnal leg cramps: התכווצויות פתע של שרירי רגליים הכרוכות במתיחת שרירים אלה.

3. פולי-נוירופתיה-(Polyneuropathy) היא הפרעה נוירולוגית המופיעה כאשר מספר רב של עצבים היקפיים בגוף פגועים או אינם פועלים היטב במקביל. מצב זה יכול להופיע כאירוע חריף ללא אזהרה מוקדמת, או להופיע כמחלה כרונית ולהתפתח בהדרגה. הרבה פעמים הוא כורך גם את מערכת העצבים המוטורית האחראית על התנועה, וגם את מערכת העצבים הסנסורית האחראית על התחושה. פולינוירופתיה מופיעה בעיקר בגפיים התחתונות. הסיבות לה מגוונות, כטראומה פיזית, מחסור בוויטמינים, הדבקות בפתוגנים, דלקות עצבים שונות, מחלות כבד, מחלות אנדוקריניות (כמו סוכרת), מחלות גנטיות ועוד. פולינוירופתיה אינה בהכרח מחמירה בשעות הלילה, ואינה נמנעת על פעילות תנועתית.

4. אי-ספיקת כלי-דם: במצבים של טרשת עורקים או נטייה לפקקת כלי-דם ברגלים, יופיעו כאבים המחמירים דווקא בשעת פעילות ומתמתנים במנוחה. גם באי-ספיקה וסקולארית התסמינים אינם מחמירים בשעות המנוחה בלילה.   

תסמונת רגליים חסרות מנוחה ראשונית (Primary RLS):

בסיס גנטי:

40% מהמקרים של רח"מ הם בעלי סיפור משפחתי דומה של הורשה שולטנית, מה שמרמז שיש בסיס גנטי לתסמונת זו. התסמונת שכיחה באופן מובהק בתאומים זהים כפי שדווח בשנת 2000 ב-Neurology, אם כי הגיל בו התסמונת מופיעה ודרגת חומרתה יכולים להיות שונים בין האחים או האחיות התאומים. ברמה המולקולארית כבר לפני למעלה מעשור היה ידוע על 5 אזורים כרומוזומאליים הקשורים לרח"מ על כרומוזומים 2, 9, 12, 14 ו-20, ועם השלמה פרויקט הגנום האנושי התווספו עוד שלושה אתרים הקשורים לתסמונת זו, הידועים כ-6p21.2, 2p14 ו-15q23.

לאלה התווספו לאחרונה במחקר שהתפרסם ב-2009 ב-Journal of Neurology עוד מוטציות באתרים כרומוזומאליים הקשורים לאנזים NOS1 או nitric oxide synthase  העצבי באתר 12q, ולקולטן מסוג דלתא של tyrosine phosphatase באתר 9p.

מעניין לציין שבשנת 2011 התפרסם מחקר של Schormair ב-Journal of Medical Genetics, בו הודגם שבמטופלים עם מחלת כליות סופנית, בהם תסמונת הרגליים חסרות המנוחה היא לכאורה שניונית, נמצאו וריאנטים בגנים MEIS1 ו-BTBD9, הקשורים לרח"מ, וזו הפעם הראשונה בה נמצא לכאורה בסיס גנטי לתסמונת רח"מ שניונית.

אי-תפקוד המערכת הדופמינרגית:

יש מספר ראיות מהתגובה התסמינית לטיפול באגוניסטים של דופאמין ברח"מ, שרומזים לכך שתפקוד לקוי כלשהו במערכת הדופאמינרגית יכולים לשחק תפקיד בפתולוגיה של תסמונת זו. כבר ב-1999 הראו Wetter וחב' במאמר שהתפרסם ב-Neurology, שכנראה יש תפקיד למערכת הדופאמינרגית המרכזית ולא רק ההיקפית ברח"מ, שכן טיפול באנטגוניסטים של דופאמין היקפי, לא הפחיתו את יעילות בטיפול ברח"מ באגוניסט של דופאמין כגון pergolide.

לפני כעשור שימשה פרגוליד תרופה לטיפול במחלת פרקינסון, כאשר היא ניתנת לבדה בשלבי המחלה המוקדמים או שניתנת כטיפול משלים ללבודופה וקארבידופה בשלבים המאוחרים יותר של המחלה. מנגנון פעילותה הוא בגירוי הקולטנים לדופאמין המצויים במוח.

בשנת 2007 פרגוליד הוסרה משימוש בארה"ב בעקבות דיווחים על פגיעה מסכנת חיים בשסתומי הלב. אך ללא כל קשר לפסילתה מסיבות של תופעות לוואי, ניתן היה להדגים בעזרתה בשעתו את המשמעות של תכשיר דופאמינרגי מרכזי בתחום הטיפול ברח"מ.

בניסויי דימות בשיטת SPECT (single photon emission computer tomography) או בשיטת PET (positron emission tomography) ניתן היה להדגים תפקוד לקוי בקשור קדם-סינפטי או בתר-סינפטי ברמת הגנגליונים הבזליים, שהם אשכולות זוגיים של תאי עצב שנמצאים עמוק בתוך המוח ומעורבים בוויסות תנועות רצוניות ברמת התת-מודע.

בנוסף, המסלול הדופמינרגי שנמשך ממוח הביניים (ה-diencephalon) לחוט השדרה מתחיל מהגרעין A11-A14 הנמצא בחלק האחורי של ההיפותלמוס, והוא נחשב כמקום אנטומי בעל פוטנציאל לשיבוש התפקוד הדופאמינרגי. הקרבה של גרעין אחרון זה למרכזי השליטה הצירקדיאנית של ההיפותלמוס, יכולה להיות הסיבה לתסמינים הקשורים למחזוריות הצירקדיאנית האופייניים לרח"מ.  

מטבוליזם של ברזל במוח:

יש עדות לכך שפגם בחילוף החומרים של ברזל במוח עלול לגרום לפתוגנזה של תסמונת זו. עדות זו נתמכת על ידי העובדה שברזל הוא קו-פקטור של האנזים טירוזין הידרוקסילאזה, שפעילותו היא שלב חיוני בהפיכה שלlevodopa  לדופאמין, ולכן חסר בברזל עלול להשפיע על זמינותו של נוירוטרנסמיטור זה.

Allen במחקר שפרסם ב-2007 ב-Movement Disorder, הראה שישנה מחזוריות צירקדיאנית של פעילות אנזים זה שיכולה להסביר את ההרעה בתסמיני רח"מ דווקא בשעות הלילה.  

מחקרים בעזרת MRI, בחינת נוזל עמוד שדרה ובחינה פתולוגית של רקמות לאחר המוות, מרמזים אף הם למשמעות של חסר ברזל בפתוגנזה של רח"מ. דימות של MRI הדגים רמות נמוכות של ברזל באזור החומר השחור (substantia nigra) במוח האמצעי (מזאנצפלון).

החומר נראה שחור עקב כמות גבוהה שלמלנין בנוירונים הדופמינרגים, והוא מכיל תאי עצב המשחררים דופאמין לתוך הגרעין הזנבי. כמו כן נמצאה רמת פריטין נמוכה יותר בנוזל השדרה של מטופלים עם רח"מ. מחקר נוסף גילה ירידה בביטוי של הקולטן לטרנספרין ברצועת המפגש בין הדם והמוח.

כל הממצאים האלה, בנוסף לעובדה של תגובה חיובית לאחר מתן פומי או בעירוי ורידי של ברזל באלה עם רח"מ מרמזים לתפקיד כלשהו של ברזל במנגנון היווצרות התסמונת. בנוסף מצא Allen מתאם הפוך בין רמות פריטין בדם, לבין חומרת התסמינים של רח"מ.  

הייתה השערה שעליה ברמת החלבון hepcidin מגרה את חסר הברזל במערכת העצבים המרכזית בתסמונת זו. הפסידין הוא כידוע ההורמון המיוצר בכבד ותפקידו מרכזי בוויסות רמות הברזל בגוף. הפסידין נקשר לחלבון ferroportin המוציא ברזל מן התאים אל הדם, וגורם לפירוקו של ferroportin, כלומר ככל שרמת הפסידין גבוהה יותר רמת הברזל בצירקולציה נמוכה יותר. 

תהליכי דלקת ותגובות חיסוניות:

מספר מחקרים הציעו אפשרות לפיה דלקת ואי-תפקוד של מערכת החיסון ברח"מ. ממצאים אלה הראו עליה בשכיחות של גידול מוגזם של חיידקים במעי הדק, וכן מקרי HIV, הדבקות עם סטרפטוקוקוס, מיקופלזמה, Borrelia, והפאטיטיס C, כמו גם מחלות רקמת החיבור דוגמת לופוס, או תסמונת שיוגרן באלה עם רח"מ.

גם שלושה מפגעים של המעי כגון מחלת קרוהן, תסמונת המעי הרגיז ומחלת צליאק נמצאו בשכיחות גבוהה יותר באלה עם רח"מ.              

נמשיך ונדון בתופעת הרגליים חסרות המנוחה במאמר ההמשך.