עוד נתונים על העיכוב של PCSK9 להפחתת אירועים קרדיו-וסקולאריים.
פתולוגית, מרכז רפואי שיבא,
תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה
לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.
בשנת 2003 פרסמו Abifadel וחבריו ב-Nature Genetics, מאמר שכנראה משנה את פני הדברים בתחום
הנכבד של רמת כולסטרול-LDL, שכידוע ככל שרמתו גבוהה
פגיעתו בכלי הדם רעה, והוא נחשב לאחד מגורמי הסיכון המשמעותיים למחלות ואירועים
קרדיו-וסקולאריים.
התברר שאנשים עם מוטציות gain-of-function
בגן המקודד לאנזים proprotein
convertase subtilisin/kexin type9 (להלן PCSK9),
סבלו מפעילות מוגברת של אנזים זה, מהמפגע הידוע כ- familial hypercholesterolemia (להלן FH), מרמת LDL גבוהה, ומשעור גבוה של מחלות
קרדיו-וסקולאריות (להלן CVD).
נבהיר כאן שמוטציות gain-of-function במפגעים מועברים גנטית
בהורשה אוטוזומאלית-דומיננטית, הן מוטציות שמגבירות את הפעילות של האנזים או
החלבון שפעילותו לא רצויה, כמו זו של האנזים PCSK9.
במחקר פורץ הדרך של Abifadel וחב', הם זיהו 2 מוטציות מסוג gain-of-function במשפחות צרפתיות עם FH, כאשר אחת משתי המוטציות הייתה קשורה
עם תופעת FH ב-2 משפחות מ-2 אזורים
גיאוגרפיים שונים, ובחינה גנטית העלתה ש-2 משפחות אלו מקורן היה באב קדמון
משותף. המוטציה השנייה זוהתה במשפחה צרפתית שלישית באדם שנפטר בגיל 49 שנה
מהתקף-לב, כאשר גם במשפחה זו לקו רבים ב-FH.
והיפוכו של דבר לגבי אנשים עם מוטציות מסוג
loss-of-function בגן ל-PCSK9, שנהנו מרמה מופחתת של LDL בדם ומרמה מופחתת של מחלת עורקים
כליליים (להלן CHD) על פי Benn וחב' ב- Journal of the American College Cardiologyמשנת 2010.
מוטציות Loss-of-function אלו דווחו לראשונה בשנת
2005 על ידי Cohen וחב' ב-Nature Genetics, עם 2 ואריאנטים (Y142X ו-C679X)
המתרחשים בתדירות מקובצת של בערך 2% בקרב אפרו-אמריקאים, ורק באופן נדיר בקרב
אמריקאים ממוצא אירופי.
בשנת 2006 פרסמו Cohen וחב' ב-New England Journal of Medicine, את ההשפעה של מוטציות Loss-of-function ב-PCSK9
על ההיארעות של התקפי-לב, על מקרי מוות ממחלת עורקים כליליים או על הצורך
לבצע פעולה חודרנית בנוסח של צנתור, או שתילת תומכן (stent), לאורך תקופת מעקב של 15 שנה במסגרת מחקר ARIC או Atherosclerosis Risk in Communities.
נחקרו שלוש מוטציות שונות של loss-of-function: שתי המוטציות Y142X ו-C679X
באפרו-אמריקאים, ומוטציית R46L
שנמצאה מופיעה באופן כמעט בלעדי במטופלים לבנים. כל שלושת המוטציות היו
כרוכות ברמות נמוכות יותר של LDL
ובסיכון מופחת ל-CHD בהשוואה למי שלא נשא
מוטציות אלו.
בנשאי המוטציות Y142X ו-C679X הרמה הממוצעת של LDL הייתה נמוכה ב-28%, ואילו הסיכון של CHD פחת בממוצע ב-88%. לעומת זאת בין נושאי
המוטציה R46L רמת LDL פחתה בממוצע ב-15% והסיכון ל-CHD פחת ב-47% בממוצע.
בהמשך, Benn וחב' בחנו את הגנוטיפ של בוגרים בטווח
הגילים של 20-80 שנה שהשתתפו בשלושה מחקרים דניים גדולים בהם השתתפו במקובץ
45,699 איש שייצגו את האוכלוסייה הכללית, וקבעו שמוטציית loss-of-function מסוג R46L הייתה כרוכה בירידה של 13% רמת LDL (עם מובהקות סטטיסטית גבוהה (0.0001p<), וירידה של 30% בסיכון למחלת לב
איסכמית (p<0.001). בסך הכול
מוטציות loss-of-function נמצאו ב-1.3% מכלל
45,699 איש שנחנו במחקר באוכלוסייה הדנית.
|
תרשים המדגים את פעילות היתר של האנזים PCSK9 הפוגע ומפחית את מספר הקולטנים של LDL (להלן LDLR) ומתיר ריכוזים של LDL בדם. |
תרשים המדגים את פעילות היתר של האנזים PCSK9 הפוגע ומפחית את מספר הקולטנים של LDL להלן (LDLR) ומתיר ריכוזים של LDL בדם.
| מאז פרסום המחקרים המכוננים שלמעלה מחקרים בתחילת העשור הקודם, העניין באנזים PCSK9 עלה על כל המשוער. אנזים זה הוא סרין פרוטאזה הנקשר אל החלק החוץ-תאי של הקולטן LDLR, ומוביל את הקולטן לליזוזומים התוך-תאיים לצורך עיכולו ופירוקו (Marais וחב' ב-Current Opinion in Lipidology משנת 2012). |
כתוצאה מכך, נמנעת ההתבטאות של קולטן זה על פני התאים, ופוחת הפינוי של LDL מהדם. PCSK9 נמצא בפלזמת האדם, בה הוא קשור חלקית
לחלקיקים ליפופרוטאיניים (Kwakernaak וחב'
ב-Clinical
Biochemistry
משנת 2014). רמות מוגברות של PCSK9 בצירקולציה
מנבאות קטבוליזם מופחת של apolipoprotein B
שהוא המרכיב החלבוני העיקרי בחלקיק LDL
(על פי Chan וחב' ב-Clinical Chemistry משנת 2009).
הזיהוי של PCSK9 כיעד תרפויטי, הביא לפיתוחם של נוגדנים
חד-שבטיים המעכבים את פעולת אנזים זה.
מעניין לציין שלמרות שהטיפול בסטטינים ובמעכבי PCSK9 מפחית רמות LDL בדם, מנגנוני הפעולה שלהם שנראים שונים
לחלוטין, משלימים אחד את פעולת האחר באופן חלקי.
סטטינים כמו גם מעכבי PCSK9 מחישים את הקטבוליזם של apolipoprotein B, אך מבין השניים רק עיכוב של PCSK9 מחליש את יצירת apolipoprotein B (על פי Watts וחב' ב-Circulation משנת 2017). שני נוגדנים חד שבטיים, evolocumab ו-alirocumab, נחקרו באופן נמרץ: שני ניסויי תווית פתוחה
(open label) אקראיים נערכו, ורק
נדגיש שניסוי תווית כפולה הוא ניסוי בו החולה והרופא יודעים לאיזה קבוצת
טיפול המטופל משתייך, כאשר בניסוי מסוג זה לרוב אין קבוצה שתקבל פלצבו.
בשני הניסויים האמורים, OSLER-1 ו-OSLAR-2, ניתן evolocumab בהזרקה תת-עורית אחת לשבועיים במינון של 140
מיליגרם, או בהזרקה חד-פעמית אחת לחודש במינון של 420 מיליגרם, בנוסף לטיפול
השגרתי להפחתת רמת ליפידים.
טיפול זה הביא להפחתה של 61% ברמת LDL (יחסית
לשינוי ברמת LDL עם הטיפול הסטנדרטי
הבלעדי) וזאת במעקב של 11 חדשים (Sabatine
וחב' ב-New
England Journal of Medicine
משנת 2015).
עוצמת התגובה המתוארת בהפחתת רמת LDL,
לא הייתה כלל תלויה ברמת הבסיס של PCSK9
במטופלים לפני תחילת הטיפול (Desai
וחב' ב-JAMA משנת 2017).
בניסוי האחר, שנקרא ODYSSEY LONG TERM, בו נוסה הנוגדן החד-שבטי האחר, alirocumab, על מטופלים בסיכון גבוה למחלה
קרדיו-וסקולארית עם רמת כולסטרול גבוהה שלא הגיבה לטיפול בטיפולים הסטנדרטיים
להפחתתו, ניתן התכשיר בהזרקה תת-עורית אחת לשבועיים במינון של 150 מיליגרם, ונמצאה
הפחתה של 61% ברמת LDL על פני פרק זמן של 78
שבועות, בהשוואה לעלייה של 0.8% ברמת LDL
בטיפול בסטטין בלבד, במינון הגבוה ביותר האפשרי (Robinson וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2015).
בגיליון מאי 2017 של New England Journal of Medicine מתפרסם ניסוי FOURIER או Further Cardiovascular Outcomes Research with
PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk, של Sabatine וחב'.
היה זה ניסוי רב-לאומי שבחן את יעילות evolocumab באותה מתכונת טיפולים כמו בניסוי OSLER ביחס לאירועים קרדיו-וסקולאריים במדגם
של 27,564 מטופלים בסיכון גבוה שהיו במעקב בממוצע משך 2.2 שנים.
מתוך המצטרפים לניסוי, ל-81% היו בעבר התקפי לב, כאשר רמת הבסיס הממוצעת של LDL בתחילת הניסוי של כל משתתפיו הייתה 92
מיליגרם/דציליטר.
הירידה הממוצעת ברמות LDL בהשוואה לפלצבו, הייתה
59% לאחר מעקב של 48 שבועות, ירידה של 46% ב-apolipoprotein B, ירידה של 27% ב-lipoprotein (a) וירידה של -16%ברמת טריגליצרידים, זאת בצד
עלייה קלה של 8% ברמת כולסטרול-HDL,
ועלייה של 7% ברמת apolipoprotein A1.
השילוב של מוות מסיבה קרדיו-וסקולארית,
התקף-לב, שבץ-מוחי, אשפוז מסיבה של תעוקת חזה בלתי יציבה, או צורך בצנתור ופתיחת
עורקים כליליים התרחש בקבוצת מטופלי evolocumab ב-9.8% לעומת 11.3% במטופלי פלצבו, מה שמבטא
ירידה של 15% בסיכון להתרחשות כל אחד מהתרחישים האחרונים.
יצוין שההפחתה בסיכון האמור באה לביטוי כבר לאחר שנה אחת של טיפול. יעילות הטיפול
לא השתנתה באופן מובהק בתלות במינון הטיפול, או ברמת LDL בבסיס הטיפול, אך היא בלטה יותר
באפרו-אמריקאים.
ניסוי FOURIER מהווה פריצת דרך תודעתית המספק ראיה
פורמאלית שטיפול הלוקח כמטרה את עיכוב PCSK9 הוא מסלול בדוק נוסף להפחתת רמת LDL. ניסויים דומים של שימוש בנוגדנים חד-שבטיים
לנטרול PCSK9 עם alirocumab וכן עם שני נוגדנים חדשים (bococizumab ו-LY3015014 נמצאים בעיצומם.
תופעות הלוואי של נוגדנים חד-שבטיים המכוונים כנגד PCSK9 נראות מתונות, אך ממשיכות להיבחן בקפדנות,
שכן חשיפה ממושכת מדי לרמות נמוכות מדי של LDL
עלולות להשפיע באופן שלילי תפקוד נירו-קוגנטיבי, כמו גם עלולה לגרום לפגיעה בהעברה
של ויטמינים מסיסי-שומן.
יש לציין שטיפול ב-alirocumab לא נמצא כרוך בהגברת מקרי
סוכרת בניסוים ראשוניים (Colhoun
וחב' ב-European
Heart Journal
משנת 2016).
בשנת 2015 ה-FDA אישר שימוש ב-evolocumab וב-alirocumab לטיפול בחולים מסוימים עם רמת כולסטרול
גבוהה. צפוי שהתוצאות של ניסוי FOURIER
ימומשו בקרוב בהנחיות בינלאומיות לגבי טיפול באלה עם סיכון גבוה (Landmesser וחב' ב-European Heart Journal משנת 2016).
יש רק לקוות שמחירם הגבוה של 2 התכשירים האחרונים יופחת עם הזמן, כדי לאפשר
לקלינאים לטפל בהם בזקוקים להם.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה
