עוד נתונים על הדרך בה מתפתחים גידולים סרטניים.

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

סיפור מן החיים:

אישה באמצע שנותיה הבחינה ביום חם במיוחד של חודש אוגוסט 2009 שהרגל השמאלית שלה נראית נפוחה. בתחילה לא ייחסה לכך חשיבות שכן באותו יום עמדה 6 שעות ברציפות על רגליה לפני כיתה של תלמידי תיכון, והחום היה באמת מתיש.

אך בהמשך הבחינה שהרגל גם כואבת שלא כדרכה, ולכן הלכה לשאול בעצת הרופא. הלה נטל כמקובל מעט מדמה, ושלח למעבדה, רק על מנת לבשר לה ימים אחדים לאחר מכן בפנים עגומות שהיא פיתחה סרטן דם הידוע כ-CML או לויקמיה מיאלוגנית כרונית.

CML הוא סרטן הנוצר כתוצאה משינוי גנטי המתרחש באחד או ביותר תאי אב במח העצם. באופן תקין תאי-אב אלה הם הבסיס ליצירת תאי דם לבנים שונים המגיעים לדם ההיקפי.

למעשה CML היא הממאירות הראשונה שנקשרה לפגם גנטי מובהק, כתוצאה משחלוף (טרנסלוקציה ) של שתי פיסות של 2 כרומוזומים, מספר 9 ומספר 22, ליצירת כרומוזום שזכה לשם כרומוזום פילדלפיה, לציון העובדה ששני החוקרים שגילו בשנת 1960 את הפגם האמור, Peter Nowell ו-David Hungerford, הם ממוסדות מחקר במדינה זו.  

בטרנסלוקציה זו פיסות משני כרומוזומים אלה "מחליפים מקומות" וכל אחת מהשתיים מוצאת את עצמה כחלק מהכרומוזום האחר, ובאופן זה הגן BCR או breakpoint cluster region מכרומוזום 22, מתאחה עם הגן ABL על פני כרומוזום 9, וכתוצאה מאיחוי זה נוצר גן בלתי טבעי במקודד ליצירת חלבון במשקל מולקולארי של 210 אלף דלטון (או לעתים חלבון של 185  אלף דלטון).

כיון שגן ABL נוצא את האנזים טירוזין קינאזה שיכול לזרחן שיירים של טירוזין, הרי שתכונה אנזימאטית זו נשמרת גם בגן המאוחה BCR-ABL.

החלבון המאוחה BCR-ABL מגיב עם תת יחידה של הקולטן ל-IL-3β והוא נותר פעיל באופן מתמשך ואינו זקוק לשפעול על ידי חלבוני איתות תאיים אחרים. כתוצאה מכך, BCR-ABL מפעיל רצף של חלבונים השולטים בחלוקת התא, ומאיץ את חלוקות התא. יתרה מכך BCR-ABL מונע את פעולת התיקון של ה-DNA הפגום, מה שגורם לאי-יציבות גנונמית, ומדרבן את התא להיות חשוף עוד יותר לאי-תקינות גנטית.

פעילות החלבוןBCR-ABL  היא ביסוד של הופעת CML. כתוצאה מהבנת חלקו השלילי של BCR-ABL התרפיה ללויקמיה זו הציבה לעצמה כיעד עיכוב פעילותו האנזימטית של BCR-ABL, ואמנם התכשיר הראשון imatinib mesylate (שם מותג Gleevec) היה התכשיר הראשון שיוצר, שאכן יכול להביא לרמיסיה יעילה ביצירת תאי לויקמיה אלה.

אצל 95% מהחולים ב-CML קיים כרומוזום פילדלפיה ולכן הוא מהווה מדד אבחוני משמעותי למחלה. אמנם, תוצאה חיובית של כרומוזום פילדלפיה אינה מדד חד ערכי לאבחנת CML, כיון שהוא קיים גם בחלק מהמקרים של לוקמיה לימפובלסטית חריפה (ALL) ובחלק מהמקרים של לוקמיה מיאלואידית חריפה (AML).

 באופן מעשי, האנזים טירוזין קינאזה מאותת למח העצם לייצר עודף גדול של תאים לבנים בלתי בשלים, ומאפשר להם לשרוד זמן ארוך מהרגיל.

תאי הדם הלבנים הבלתי בשלים הללו משגשגים ודוחקים תאים לבנים תקינים, גורמים לנזק למח העצם, ומאפשרים לתהליכי דלקת כרוניים להתפתח בשל החסר בלויקוציטים תקינים בדם.

כאשר כמויות גדולות אלה של לויקוציטים סרטניים מגיעים לדם הם גורמים לטחול להתנפח, ומזיקים אף לאיברים אחרים. הנפיחות והכאב שחשה בהם גיבורת סיפורנו, נבעו ככל הנראה מבעיות של הכליות, שהמחלה גרמה.בעידן שלנו לויקמיה זו יכולה להיות בלתי מזיקה אם היא מטופלת כהלכה, אך מאידך גיסא הזנחה בטיפול יכולה להפכה לאגרסיבית ואף קטלנית.

הטיפול כיום בצורת גלולת Gleevec, הנלקחת מדי יום, והיא נקשרת לאנזים ומפריעה לפעילותו. מעקב אח חולים ב-CML  המטופלים ב-Gleeevec, שהתפרסם בשנת 2006 ב-New England Journal of Medicine הראה ש-89% מהמטופלים שורדים לפחות 5 שנים.

בשנת 2011 התפרסם מעקב אחר 832 חולי CML בכל העולם, ונמצא שטיפול עקבי ב-Gleevec הביא לשרידות של 95.2% לתקופה של 8 שנים, כאשר רק 1% מהמטופלים נפטרו כתוצאה מהתקדמות הלויקמיה. למרות ש-Gleevec  מחזיק בחיים ובמצב של בריאות סבירה אלפי חולים עם CML, אי היכולת של התרופה לרפא את המחלה, מרמז לכך שאולי יש דרך אחרת להרוג את תאי הסרטן, בלי להזדקק לטיפול ממושך עם התרופה Gleevec.

שנים רבות קיימים במקביל שני מודלים להסביר את התפתחות הסרטן בגוף.

מודל אחד מדבר על כל שגידולים מתחילים דרכם מתא בודד שהופך להיות סרטני כתוצאה ממוטציות שנגרמות בחומר הגנטי שלו מקרינה, חומרים כימיים ואולי נגיף סרטני, המביאים תא זה להתחיל להתחלק בצורה בלתי מבוקרת, וליצור תאים סרטניים נוספים וכך להגיע לממדים של גידול משמעותי, שיכול לפלוש לרקמות בריאות בסביבתו המיידית, ואפילו לשלוח גרורות לחלקי גוף מרוחקים.

זו כמובן הסיבה להמלצה לנסות ולגלות תרחישים סרטניים בעודם בשלב ראשוני של המחלה ועוד לפני ששלחו גרורות כדי שהסיכוי לריפוי יהיה גבוה יותר.

אך יש מודל אחר המציע שרק קומץ של תאים בגידול סרטני, הידועים כתאי גזע סרטניים, שהם בעלי היכולת להתחלק באופן בלתי ניתן לשליטה ולהתפשט בגוף.

תאים אלה מחדשים עצמם באופן אינסופי, אך גם מביאים להופעת תאים בעלי תכונות שונות כגון אורך חיים מוגבל. בדרך זו יכולים תאי גזע סרטניים לדמות לתאי גזע נורמאליים, המפוזרים בכל הגוף ותפקידם להחליף רקמות מזדקנות או כאלה שניזוקו, כמו רקמת עור או רקמת תאי אפיתל ברירית המעי.   

 יחד עם זאת, בניגוד לתאי גזע נורמאליים, תאי גזע סרטניים מתעלמים מכל האיתותים בגוף הפוקדים עליהם להפסיק להתחלק. בתאם לתיאוריה זו, רוב התאים בתוך גידול ימותו בסופו של דבר, ולכן לא יהיה מסוכנים מבחינת התהליך הסרטני. יחד עם זאת בתוך כל גידול ישנם תאי גזע בודדים שהם קטלניים במיוחד, וכך גם אם תא גזע סרטני בודד שורד את  התרפיה בשלב המוקדם, הוא יכול להתחיל תהליך ממאיר מחודש שיבוא לביטוי לאחר שבועות או חודשים או אפילו שנים. 

40 שנות מחקר תומכים ברעיון שתאי גזע סרטניים משחקים תפקיד מרכזי במקורם של מה שנהוג לכנות  "גידולים נוזליים" של הדם ושל מערכות לימפה. אך חוקרים החלו רק לאחרונה לגלות את האפשרות שתאי גזע סרטניים אחראיים להתפתחותם של גידולים סולידיים, כמו אלה של הריאות, השד והכבד.

נוכחותם של תאי גזע סרטניים יכולה גם להסביר מדוע Gleevec אינו מצליח לרפא CML. אם תאי גזע סרטניים אינם זקוקים לאנזים BCR-ABL כדי לשרוד, הרי גם אם נציף את הגוף ב-Gleevec, לא יהיה בכוחה של התרופה להשמיד תאים אלה.

חוקרים סבורים היום שאותם תאי גזע סרטניים אחראיים לעובדה שלעתים לאחר שנים של הפוגה במחלה (רמיסיה), מתחולל לפתע relapse, המסמל את חזרתם של התאים הסרטניים.  

ההוכחה החזקה הראשונה שתאי גזע סרטניים משחקים תפקיד מפתח בגידולים סולידיים כמו גם בגידולים של המערכת ההמאטולוגית, הגיעה בשנת 2003 ממחקר על רקמת שד ממאירה.

מחקר שני גם הוא על תאי סרטן השד, של החוקרת Jenny Chang, הראה שתאי גזע סרטניים עלולים להיות עמידים במיוחד לטיפול אנטי-סרטני סטנדרטי.

באותה תקופה עבדה חוקרת זאת במרכז לחקר הסרטן ביוסטון-טקסס, באזור שרבים מתושביו אינם מחזיקים בפוליסות ביטוח בריאות ולכן גם מתעכבת הגעתם לרופאים לבדיקות וכדומה, מה שגורם לכך שבמקרי מחלת סרטן הגידולים שלהם נמצאים בממוצע בשלב מתקדם יותר.

כאשר נטלה Chang ביופסיות מגידולים סרטניים של מטופלים אלה לפני ואחרי כימותרפיה, נוכחה לדעת יחד עםJeffrey Cohen  מהמרכז הרפואי Baylor, שרקמות של שד לאחר כימותרפיה הכילו למרבה ההפתעה יותר תאי גזע סרטניים מאלה שנמצאו ברקמות שד שנלקחו לפני כימותרפיה.

לפי מדידות שנערכו על ידי סמנים שעל פני הממברנה של תאי גזע סרטניים, נמצא שלפני כימותרפיה תאי גזע סרטניים היוו 4.7% מכלל תאי הגידול, בעוד שדווקא לאחר כימותרפיה משך 12 שבועות, היוו תאי הגזע הסרטניים 13.6% מכלל נפח הגידול. נתון זה מרמז לכך שתאי גזע סרטניים כלל לא הושפעו מהכימותרפיה, יתרה מכך, הם שגשגו ביתר שאת כיוון שתאים אחרים בגידול הושמדו בכימותרפיה מה שהקל על שגשוגם והתפשטותם בתוך הגידול של תאי הגזע הסרטניים.

בנוסף, כאשר תאים מביופסיות שנלקחו לאחר הכימותרפיה גודלו בתמיסה במבחנה, הם יצרו יותר "כדורים" רב תאיים מאשר תאים שנלקחו מביופסיות שלפני הכימותרפיה, ותכונה זו של יצרת מבנים רב-תאיים בתמיסה אמנם אופיינית לתאי גזע סרטניים.

עד היום, חוקרים דיווחו על עדויות לנוכחות תאי גזע סרטניים בשד, במוח, בעור, בבלוטת הערמונית, ובכבד. אין ספק שנתונים אלה מכניסים ממד חדש להבנת טיפולים כימותרפיים בסוגי סרטן שונים, כי לפתע מתברר שתאי הסרטן בתוך אותו גידול עצמו אינם זהים לחלוטין, בינם לבין עצמם, ויש ביניהם תאים כאלה שטיפולים כימותרפיים אף מסייעים להם.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.