עובדות עדכניות על מלאנומה ממאירה של העור: שכיחות, אבחון, מניעה וטיפול

עובדות עדכניות על מלאנומה ממאירה של העור: שכיחות, אבחון, מניעה וטיפול

חלק ב` לחץ כאן לקריאת פרק ב`
פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

כפי שכבר הוזכר בחלק הקודם של כתבה זו, קרינה אולטרה-סגולה לצורותיה המגיעה מהשמש היא הגורם העיקרי להתרחשות מלאנומה ממאירה של העור. רגישות לשמש, כמו גם עור בהיר, שיער בהיר או אדום, עיניים כחולות, נטייה לנמשים, היסטוריה משפחתית של מלאנומה, הופעת שוּמוֹת בלתי אופייניות (dysplastic nevus או mole), וכן הופעת שוּמוֹת גדולות מוּלָדוֹת (congenital). למרות שחשיפה לשמש היא גורם סיכון מובהק של מלאנומה, תיתכן בהחלט הופעת שאת של מלאנומה באזורי גוף שלא נחשפים לשמש. באופן פרדוקסאלי, בעוד שכוויות שיזוף וחשיפה בלתי רצופה לשמש מגבירים את הסיכון להתרחשות מלאנומה, מסתבר שדווקא שיזוף מצטבר לאורך זמן או מה שקרוי שיזוף "מקצועי" מנת חלקם של חקלאים, פועלי בניין, ואלה השוהים בחוץ לאורך רוב שעות היום שטופי-שמש, אינו מגביר בהכרח את סיכונם לחלות במלאנומה. נתון מעניין נוסף הוא בעובדה שחשיפה מוגזמת לשמש בימי הילדות, בעטייה נגרמו יותר מאשר כוויית שיזוף אחת המלֻווה הופעת בועות (blisters), כרוכה אף היא בהגברת סיכון להופעת מלאנומה בשלב מאוחר יותר בחיים.

בהקשר זה של חשיפה לקרינת UV, ראוי לדון בתופעה הטריה יחסית של מכוני-שיזוף הפופולאריים בעיקר בקרב נערות וצעירות המבקשות לשמור על גוון עור שזוף, המצטייר בעיניהן כאטרקטיבי יותר. לפחות מחצית מהמחקרים בנושא זה הגיעו למסקנה שקיים קשר בין שיזוף מלאכותי זה ב"מיטות שיזוף" (tanning bed) להופעת מלאנומה, בפרט אם מנת הקרינה גבוהה עד כדי יצירת כוויות עור. למרות שתעשיית מכוני השיזוף (tanning saloons) נוהגת להדגיש שקרינת האולטרה-סגול הנהוגה היא של UVA באורכי גל גבוהים שהיא לכאורה "בטיחותית" מבחינת סרטני העור, סוגיה זו לא השיגה עדיין הסכמה גורפת, בייחוד לאלו עם גוון עור בהיר שהן מטבע הדברים הצרכניות העיקריות של טכניקת שיזוף זו. יש ראיות מצטברות על הגברת ההופעה של סרטני עור שאינם מלאנומה בעקבות הופעת מכוני השיזוף, וייתכן שזו רק שאלה של זמן עד שגם מקרי מלאנומה יתגברו בקרב אלה המעדיפים דרך שיזוף אינטימית זו.

התרחשות מאוד רלבנטית שראוי להעלותה כאן, היא זו הטיפול ב-PUVA (או טיפול משולב ב-psoralen וקרינה אולטרה סגולית מסוג A) הניתן לחולי פסוריאזיס. PUVA הוכנסה כטיפול בשנת 1974, אך רק בשנת 1990 הופיע מאמרו של Stern בכתב העת New England Journal of Medicine שדיווח על כך ש-1,380 מטופלים ב-PUVA שהיו במעקב בממוצע כ-10 שנים, נמצאו להיות בסיכון מוגבר להופעת קרצינומה של תאי קשקש של העור, אך בשנת 1997 פרסם Stern וקבוצתו באותו כתב עת מאמר משמעותי עוד יותר לעניינֵנוּ ובו הממצא המשמעותי שאותם 1,380 חולי פסוריאזיס שטופלו ב-PUVA והמשיכו להיות במעקב היו בסיכון הגבוה פי-5 (!!!) לפתח מלאנומה מאשר באוכלוסייה הלא מטופלת, ובחלק מהם הופיעה מלאנומה רק 15 שנים לאחר התחלת הטיפול ב-PUVA.

אך אם הטיפול ב-PUVA המקובל מאוד במקרי פסוריאזיס נעשה בהקפדה רבה, בפיקוח רפואי הדוק, ובמינון קרינה מבוּקר, בשל החשש מגרימת סרטן עור, הרי שמכוני שיזוף בעלי מוטיבציה כלכלית-רווחית להשביע את רצונן של צעירות המנסות לשפר חזותן, אינם פועלים על פי אמות מידה של "הקפדה רפואית" על נזקים אפשריים של חשיפה בלתי מבוקרת זו לקרינה אולטרה-סגולה, העלולה לגרום למלאנומה, גם אם בטווח הלא מיידי.

סריקת עור בפרקי זמן קצובים על ידי דרמטולוג מומלצים לאלה עם סיכון גבוה לחלות במלאנומה. לדוגמה הופעת מלאנומה בבן-משפחה מדרגה ראשונה מגדילה פי-8 עד פי-12 את הסיכון לחלות במחלה. אלה עם אחד או שני גורמי סיכון (לדוגמה, שיער בלונדי או אדום, נמשים על חלק הגב העליון, רקע של שלושה או יותר כוויות שמש עד הופעת בועות לפני גיל 20 שנה, שלושה או יותר תעסוקות קיץ באוויר הפתוח בגיל הצעיר מ-20 שנה, גיל מתקדם) הם בעלי סיכון מוגבר פי-3.5 בממוצע להופעת מלאנומה. אלה עם שלושה או יותר גורמי סיכון, מגבירים את סיכונם פי-20 להופעת מלאנומה. למרות שהגופים המקצועיים אינם גורסים סריקת עור באלה ללא גורמי סיכון או תופעות עוריות יוצאות-דופן, אין כל מניעה שרופאים יתנו דעתם לתופעות אלה בבדיקה גופנית כללית שכן רופאים מגלים שומות עור דקות בהרבה מאלה המתגלות על ידי המטופל עצמו (0.4 מ"מ בהשוואה ל-1.17 מ"מ).

שומות המתפתחות מתאים מייצרי פיגמנט מלנין בעור (מלנוציטים) מזוהות אף הן כגורמי סיכון פוטנציאליים להופעה עתידית של מלאנומה, אם כי רובן מופיעות כבר בגיל הילדות או ההתבגרות ואינן מזיקות בדרך כלל ולכן אין צורך להסירן. שומות שפירות הן בדרך כלל אחידות בצבען, הן עגולות וסימטריות, עם שוליים סדירים, בעוד שומות המתבררות כממאירות הן בעלות שוליים בלתי סדירים. אך גם שומות בלתי-ממאירות עלול לעבור התמרה לממאירות, ולמעשה כ-45% מהמלאנומות הממאירות מתחילות כשומות, ולכן יש צורך לעקוב אחר שומות שחלים בהן שינויים כגון הגדלה עם שוליים לא סדירים, דימום מהשומה, גירוי או כאב או מצב דלקתי שמקורו בשומה.

הנוסחה הפופולארית על פיה יש להבדיל שומה שפירה משלב מוקדם של מלאנומה, נוהגת על פי ABCD: שומה אסימטרית (Asymmetry או A); שולי שומה בלתי סדורים (Border או B); גוון משתנה של השומה (Color או C); הגדלת שטח השומה (Diameter או D). רוב השומות השפירות קטנות בקוטרן מ-6 מ"מ בעוד במלאנומה השומות לרוב גדולות מ-6 מ"מ. יש דרמטולוגים הגורסים הוספה של קריטריון חמישי E או Elevation דהינו ההתרוממות או מידת הבליטה של השומה מעל פני העור.

מקובלים ארבעה סוגים היסטולוגיים של מלאנומה:
1. צורה שטוחה ומתפשטת מופיעה בכ-70% מהמלאנומות בדרך כלל באמצע שנות ה-40 בכל אזורי הגוף. שולי השומה מוגבהים, וצבעה חום עם אזורים שומה בגוונים של סגול, אפור או כחול.
2. סוג קשרירי או בולט (nodular) מופיע בכ-15% מהמקרים באמצא או בסוף שנות ה-40 בכל מקום בגוף.לשומה מוגבהת זו גוונים חום עד שחור.
3. שומה הידועה כ-acral lentiginous מופיעה ב-10% מהמקרים בשנות ה-60 של הנבדק על הידיים והרגלים כשומה שטוחה, בלתי סדירה בצורתה בגוון חום כהה עד שחור.
4. שומה הידועה כ-lentigo maligna, מופיעה ב-5% ממאובחני מלאנומה בשנות ה-70 לחייהם על הפנים, עם שוליים מאוד לא סדירים וצבע בגוון שזוף עד חום.

שומות חשודות אמורות להיות מורחקות הרחקה מלאה מלוא עוביין, עד שהביופסיה מגיע לשכבה התת-עורית שמתחת לשומה המורחקת. רצוי ששולי הביופסיה יהיו ברוחב של 1-2 מ"מ. לעתים בשל מגבלות שונות נאלצים להסתפק בביופסיה חלקית (punch biopsy) ואז יש להקפיד לדגום את אזור השומה החשוד ביותר. במקרים של חשש אמיתי למלאנומה אין להסתפק בביופסיה שטחית של קרצוף פני השומה (shave biopsy) שכן עובי הביופסיה חיוני להערכת שלב המחלה (staging), הפרוגנוזה והטיפול המתאים. אם וכאשר נעשה אמנם אבחון של מלאנומה בבחינה ההיסטולוגית של הביופסיה, חייב המטופל לעבור הרחקה מלאה של השאת העורית, כאשר הרחקה כירורגית עשויה להביא לריפוי מלא אם אמנם מלאנומה נמצאת בשלב המוקדם, המקומי שלה.

ניסויים קליניים בהם הִשוו את ההרחקה המצומצמת של השאת (שוליים של 1 עד 2 ס"מ) עם הרחקה מורחבת של רקמת השאת (שוליים של למעלה מ-3 ס"מ) הראו באופן עקבי ערכים דומים במדדים של ריפוי מלא, הישרדות, או שמא הישנות מקומית של השאת (local recurrence). לאור ממצאים אלה לא מומלץ יותר לבצע כריתה עם שוליים רחבים של השאת. על פי ניסיון שנרכש במדינות שונות, מקובל היום שלגבי שאת מלאנומה ממוקדת (in situ) מומלץ להסירה עם שוליים של 0.5 עד 1.0 ס"מ; במקרה של מלאנומה "דקה" שעובייה 1 מ"מ או פחות, מוסכם על הסרתה עם שוליים של 1 ס"מ, ואילו כאשר עובי המפגע 1 עד 2 מ"מ, מומלץ על הסרתה עם שוליים של 2 ס"מ. כאשר עובי השאת העורית 2.0 עד 4.0 מ"מ ההמלצה היא על הרחקה עם שוליים של 2 עד 3 ס"מ. כאשר המלאנומה מופיעה במקומות בלתי-שגרתיים כגון על פני ציפורניים, אצבעות, או על פני סוליות כף הרגל דורשות התייחסות כירורגית מיוחדת בהרחקתן.

מטופלים שאובחנו עם שאת בלתי מכייבת של מלאנומה בעומק של פחות מ-1 מ"מ, סיכוייהם טובים מאוד להיות חופשיים מהתפשטות התאים הסרטניים לקשרי הלימפה, ובאלה אף לא מתבצעת בדיקת בלוטות לימפה אלה. לעומתם, אלה בהם עומק השאת גדול מ-1 מ"מ אמורים לעבור בחינה של בלוטות הלימפה האזוריות כיוון שלפעולה זו חשיבות לגבי הפרוגנוזה של המטופל, ואם נמצאה נגיעוּת בלוטות אלה בתאי מלאנומה יש כמובן להרחיק אותן ועל פי שיקול הרופא להתחיל בטיפול ב-adjuvant שמטרתו לחזק את התגובה החיסונית של הגוף על מנת לסייע לו בהשמדת התאים הסרטניים. החל משנות ה-70 התבססה ההשערה שתאי מלאנומה ה"מתחמקים" מאתר השאת הראשוני בעור, מגיעים קודם לקשרי הלימפה האזוריים לפני שהם שולחים גרורות לאתרי גוף מרוחקים. היה אם סביר להניח שהרחקה מלאה של קשרי לימפה נגועים תסייע למניעה של התפשטות התאים הסרטניים במרחבי הגוף.

ארבעה ניסויים קליניים פרוספקטיביים נערכו במרכזים רפואיים מובילים, וכולם נכשלו להוכיח שהרחקת קשרי לימפה נגועים יש בה אמנם לשפר את תוחלת החיים של מאובחנים עם מלאנומה. יחד עם זאת השִגרה של ביופסיה של בלוטות לימפה על מנת לגלות בהן נגיעוּת נמשכת בעיקר לצורך הערכת דרגת או שלב המחלה (staging) והחלטה על הטיפול המתאים. מקובל לדגום לצורך ביופסיה את בלוטת בלימפה ברום בית השחי הקרויה בלוטת השער או השוער (sentinel lymph node) כיון שהיא משקפת באופן המדויק ביותר את ניקוז תאי המלאנומה לשרשרת קשרי הלימפה האזוריים.
דיגום בלוטה זו הפך הליך סטנדרטי לאלה עם שומות מלאנומה בעובי שבין 1 ל-4 מ"מ. בנוסף לצביעה היסטולוגית בעזרת הצבע הֶמֲטוֹקסִילין-אֶאוֹזין, נעשה מיפוי הבלוטה גם בעזרת סימון בטקנציום-99m רדיואקטיבי, וכן בעזרת צביעה היסטוכימית עם נוגדנים לאנטיגנים המשמשים סמנים של תאי מלאנומה כגון S-100 כמו גם HMB-45 וכן MART-1, שכן אם מסתפקים בצביעה עם המטוקסילין-אאוזין עלולים להחמיץ כ-12% מכלל קשרי הלימפה הנגועים. ההסתברות של גילוי תאי מלאנומה ממאירים בבלוטת השער של הלימפה היא בערך 1% אם עובי השאת על פני העור נמוך מ-0.8 מ"מ, אך עולה ל-8% אם עובי השאת הוא 0.8 עד 1.5 מ"מ.
כאשר עובי השאת בעור הוא 1.5 עד 4.0 מ"מ עולה ההסתברות למצוא בלוטת לימפה נגועה עד 23% ואם עובי השאת מעל 4.0 מ"מ הסתברות זו כבר מגיעה ל-36%. אכן בחינה קפדנית של בלוטת לימפה זו קריטית בהערכת דרגת המחלה, הפרוגנוזה שלה ובחירת מועמדים לטיפול סיסטמי ב-adjuvant דוגמת אינטרפרון α-2b.

דרוג (staging) של מלאנומה: בשנת 2002 ועדה מומחים אמריקנית המליצה על דרוג המחלה על בסיס עובי המפגע העורי, נוכחות או היעדרות של התכּייבות (ulceration) במפגע העורי, מספר בלוטות הלימפה הנגועות, וכן מציאות או היעדרות של גרורות מחלה באברים רחוקים. באופן כללי המחלה מסֻווגת ל-4 דרגות בסולם TNM כאשר לכל דרגה יש מספר תת דרגות בהתחשב בעובי המפגע העורי (T או tumor), מעורבות בלוטות לימפה ( Nאו node) וכן נוכחות גרורות באברי גוף רחוקים (M או metastasis).

בשלב I של המחלה, עובי השאת העורית פחות מ-1.0 מ"מ אין התכייבות של השאת ואין נגיעוּת של בלוטות לימפה וכמובן שאין גרורות. מבין אלה עם מחלה בשלב זה והשאת הורחקה בשלב זה בשלמותה, כ-80% ישרדו לפחות 15 שנים מאז גילוי השאת. בשלב II של המחלה, על פי תת הדרגות של שלב זה, גודל השאת יכול להיות בין 1.0 מ"מ עד למעלה מ-4 מ"מ, השאת יכולה להיות מכוייבת או בלתי מכוייבת, ועדיין אין בשלב II כל נגיעות של בלוטות לימפה או גרורות רחוקות. אם המטופל בשלב זה טופל בהרחקת השאת במלואה, סיכויו לשרוד בחיים 15 שנים לאחר האבחון הראשוני יורדים ל-51% לערך. בשלב III של המחלה אין כבר משמעות לגודל השאת העורית המקורית, והיא עלולה להיות מכייבת או בלתי מכייבת, אך בשלב זה יש כבר נגיעות של בלוטות לימפה שיכולה לנוע בין בלוטה אחת נגועה עד 4 בלוטות נגועות, כאשר הנגיעות של הבלוטות יכולה להיות מיקרוסקופית או מַקרוסקופית אך עדיין אין הופעה של גרורות רחוקות של המחלה. חולה שנמצא בשלב III סיכויו לשרוד 15 שנה פוחתים ל-33%. שלב IV של המחלה שהוא המתקדם ביותר מתחלק ל-3 תת-דרגות: M1a-בו כבר נמצא גרורות באזורי עור מרוחקים או בשכבה תת-עורית; שלב M1b-בו הגרורות מגיעות כבר לריאות; שלב M1c-בו הגרורות מגיעות לאברים רחוקים נוספים כמו המוח. רק 12% מבין החולים בשלב IV ישרדו 5 שנים מיום האבחון המקורי של המחלה, ורק 9% מתוכם ישרדו 10 שנים עם המחלה. במאמר ההמשך נדון בעוד היבטים של מלאנומה כולל הטיפול התרופתי.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע