עובדות עדכניות על מלאנומה ממאירה של העור: שכיחות, אבחון, מניעה וטיפול

עובדות עדכניות על מלאנומה ממאירה של העור: שכיחות, אבחון, מניעה וטיפול.

חלק ג`.

פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

טיפולים תרופתיים במלאנומה: בשנים 1987-89 עשיתי במכון Wistar בפילדלפיה לרגל מחקר לאִפיון אנטיגנים של תאי מלאנומה, במטרה להכין נוגדנים סגוליים שיוכלו להיקשר לאנטיגנים ייחודיים אלה ולפגוע על ידי כך בתאים הממאירים. בדיעבד, ניתן לומר שניסויים קליניים תוך שימוש בנוגדנים שיצרנו, לא עלו יפה, ואלה לא האטו כלל את קצב התפתחות המחלה או את התמותה ממנה. פרופ` Wallace Clark מאוניברסיטת פנסילבניה איתו שִתפתי פעולה, היה משך עשרות שנים אחד החוקרים המובילים בעולם בתחום המלאנומה, והוא התבטא לא אחת ש "מלאנומה היא מחלה חמקמקה (elusive) לא רק בכך שהיא מתחילה את דרכה ההרסנית כנמש בלתי מורגש על פני העור, אלא בהיותה מתחמקת מכל טיפול כימותרפי המקובל בממאירויות אחרות". אכן, הטיפול המקובל כיום במלאנומה מצטמצם לטיפול באינטרפרון-אלפא 2b (הידוע בשם המותג Intron A), שפועל כ-adjuvant, דהינו חומר המגרה ומעודד את המערכת החיסונית של הגוף.

נמצא שטיפול במינון גבוה של אינטרפרון אלפא 2b שיפר את הישרדותם של חולי מלאנומה עד 30% וה-FDA אישר אותו לטיפול של אלה עם שאת עורית שעובייה גדול מ-4 מ"מ (אלה שמחלתם בדרגה IIB או IIC), או אלה עם נגיעוּת של בלוטות הלימפה האזוריות שהוסרו בניתוח (שלב III של המחלה). יחד עם זאת תופעות לוואי משמעותיות של הטיפול במינון גבוה של אינטרפרון, מחירו הגבוה של הטיפול, ומספר גדל של ניסויים קליניים שאינם מוצאים עלייה משמעותית בתוחלת חיי המטופלים, הם הסיבות שטיפול זה אינו מקובל ברחבי העולם, והוא בשימוש רק במיעוט של המקרים בארה"ב. בארצות אירופה אחדות נוסה באופן נמרץ טיפול באינרפרון אלפא במינון נמוך, ואף דווח על תוצאות חיוביות באלה עם ממצא עורי בעל עובי בינוני.

גישה טיפולית אחרת ניסתה לשפר את השפעת אינטרפרון אלפא על ידי שילוב של מינון בינוני של אינטרפרון עם Melacine (שהוא תרכיב המורכב ממיצוי של תאי מלאנומה בתערובת עם adjuvant הידוע כ-Detox). תוצאות ניסוי קליני זה לא היו אופטימיות ביותר. טיפולים נוספים שנוסו במרוצת שנות ה-90 היו בשימוש בהזרקת אנטיגנים שונים הספציפיים לתאי מלאנומה מתוך מחשבה שטיפולים אלה יעוררו תגובה חיסונית כנגד התאים הממאירים. כך נוסו לדוגמה תרכיב המבוסס על הגנגליוזיד GM2 שהוא גליקו-ליפיד שריכוזו גבוה בממברנות של תאי מלאנומה. תרכיבים נוספים בעלי אופי דומה, Canvaxin ו-M-Vax וכן התרכיב שכבר הוזכר Melacine. חלק מתרכיבים אלה הראו בחלק מהמטופלים בשלב מחלה מתקדם הארכה משמעותית בזמן ההישרדות שלהם.

הטיפול במלאנומה בדרגה IV לא הראה בניסויים קליניים רבים יתרון משמעותי באשר לזמן ההישרדות. ה-FDA אישר מספר תרופות או טיפולים תרופתיים משולבים לחולי מלאנומה בדרוג IV, שנפרט להלן, אם כי משך הארכת תוחלת החיים אינו מרשים באף לא אחד מטיפולים אלה. אחד הטיפולים שזכו לתהודה מסויימת, זה של decarbazine עם מנה גדולה של interleukin-2, אך הארכת תוחלת החיים במקרה זה נופלת אף היא בתחום של 12 עד 20 חודשים, כאשר רק פחות מ-5% המחולים שורדים למעלה מ-5 שנים. בשנת 1998 אישרה ה-FDA טיפול במינון גבוה של interleukin-2 (החל מ-600 אלף או 720 אלף יחידות לכל ק"ג משקל גוף) בעירוי תוך-ורידי שלוש פעמים ביום, משך חמישה ימים.

טיפול אחרון זה הוגבל למטופלים בודדים כיוון שתופעות הלוואי שלו בהורדת לחץ הדם, מיוקרדיטיס, אי-ספיקה כלייתית חולפת, ומצבי אלח-דם (sepsis) חמורות מדי מכדי שיאפשרו טיפול נרחב בגישה זו. בין כל הטיפולים התרופתיים הציטוטוקסיים, נותר decarbazine הטיפול המקובל ביותר בכך שהוא גורם לתגובה ב-15 עד 20% מהמטופלים עם מלאנומה מתקדמת, בהאריכו בממוצע את תוחלת החיים ב-8 חודשים. תופעות הלוואי של decarbazine מוגבלות לבחילה והקאות. התרופה temozolomide, המהווה אנלוג של decabazine, ויתרונו בחולים עם גרורות במוח, שכן temozolomide חודר היטב למערכת העצבים המרכזית. לאחרונה ניסו בחולי מלאנומה עם גרורות מוחיות טיפול משולב של temozolomide ו-thalidomide בתוספת טיפולי הקרנה, וכן טיפולים משולבים של decarbazine עם tamoxifen או עם אינטרפרון-אלפא,
אך אין בשורות גדולות בטיפולים אלה. לאחרונה העניין הטיפולי מתרכז בשילוב של decarbazine יחד עם cisplatin יחד עם interleukin-2 ואינטרפרון אלפא, טיפול משולב המוגדר כטיפול ביולוגי-כימותרפי, שהראה בניסויים קליניים תגובה ב-40 עד 50% מהמטופלים. ניסוי קליני אחד שהגיע ל-phase III, הראה שהטיפול המשולב האחרון האריך את תוחלת החיים עד 22.8 חודשים בממוצע. לעומת זאת, שני ניסויים קליניים באירופה במתכונת משולבת זו היו פחות מעודדים.

כמו מעורבות של מוטציות בגנים BRCA-1 ו-BRCA-2 באטיולוגיה של סרטני השד והשחלה, כן גם במלאנומה, מנסים שנים אחדות לאתר גנים מסוימים שמוטציה בהם עלולה לגרום לתחלואה ממאירה זו. כבר ביוני 2002 דיווחו בכתב העת Nature חוקרים ממכון Sanger באנגליה על גילוי גן מוטנטי המכונה BRAF "האחראי לכ-66% מכלל מקרי מלאנומה ממאירה". מסתבר שגן זה מקודד לאנזים kinase המוסיף שייר זרחני (phosphor) לחלבונים שחשיבותם בהחשת התהליך הסרטני.
החלבון המקודד על ידי גן זה מורכב מ-735 חומצות אמינו, ונמצא שמוטציה נקודתית בעמדה 599 ברצף חומצות האמינו המרכיבות את החלבון BRAF, ואשר גרמה לחומצת האמינו valine להיות מותמרת על ידי חומצה גלוטמית. Mike Stratton מראשי מחקר זה העריך אז שהמוטציה בגן BRAF היא "כה ברורה וחד משמעית עד כי נצליח תוך 5 שנים להציע תרופות שיחסמו את פעילות גן פגום זה". שלוש שנים מאוחר יותר ההתלהבות המוקדמת סביב המוטציה בגן BRAF ומשמעותה המיידית לגבי התחלואה במלאנומה שככה מעט. גם אם שכיחות מוטציה זו גבוהה יחסית במקרי מלאנומה, אין פרוש הדבר שהיא המוטציה הבלעדית הכרוכה במחלה זו. לכן בלימת המוטציה הייחודית הזאת, אין בה לבלום מוטציות או גורמים אחרים המסייעים להופעת מלאנומה.

ידוע שאנשים אדומי-שיער עם עור בהיר הם בדרגת סיכון גבוהה יחסית לפתח מלאנומה. אחד החלבונים המעורבים בגוון העור ובצבע השיער ידוע כ-MC1R או melanocortin-1 receptor, שתפקידו קריטי בקביעת סוג הפיגמנט מלאנין (melanin) הנוצר על ידי התאים יוצרי פיגמט זה-מלאנוציטים.
יש שני סוגי מלאנין: eumelanin ו-pheomelanin. שיער אדום נוצר כנראה ממוטציות בגן המקודד ל-MC1R, ונראה שמוטציות בחלבון MC1R מגדילות את הסיכוי למלאנומה. שלוש מוטציות כאלה אופיינו בחלבון האמור: שחלוף חומצת האמינו ארגינין בחומצת האמינו ציסטאין בעמדה 151 ברצף חומצות האמינו בחלבון או Arg151Cys, וכן המוטציות בהן ארגינין בעמדה 160 מותמר בטריפטופאן והמוטציה בה חומצה אספרטית בעמדה 294 שוחלפה בהיסטידין. שלוש מוטציות אלה כרוכות באוכלוסיות מסוימות בצבע שיער אדום וביכולת מופחתת להשתזף. לא מפתיעה העובדה ששלוש מוטציות אלה שכיחות בחולי מלאנומה, ונוכחותם מכפילה את הסיכון לחלות במחלה זו. אך המוטציות בגניםBRAF ו-MC1R נחשבות נכון להיום משניות בהשוואה למוטציה בגנים CDKN2A ו-CDK4 שנמצאו בשכיחות גבוהה במשפחות בהן יש מספר חולים במלאנומה, וההערכה היא שנוכחות מוטציות כאלה כרוכה בסיכון של 14% של הופעת מלאנומה עד גיל 50 שנה, או סיכון של 28% של הופעת המחלה עד גיל 80 שנה.

הפרוגנוזה של מלאנומה נקבעת באופן מובהק על ידי שלב אבחון המחלה. נתונים של שנות ה-90 מצביעים על כך שב-82% מכלל המקרים נתגלתה המחלה בשלב הממוקד שלה, בדרגות I ו-II. יחד עם זאת ב-9% מהמקרים המחלה התגלתה בשלב הפיזור האזורי שלה (דרגה III), ואילו ב-4% מהמקרים המחלה התגלתה רק בשלב הגרורתי המתקדם שלה, דרגה IV. מחקר על כ-85 אלף חולי מלאנומה מצא שלגברים החולים במחלה סיכויי הישרדות נמוכים יותר מאשר לנשים.
אלה שאובחנו בשלב מוקדם המחלה, והמפגע העורי המקומי הורחק אצלם בשלמותו, הם בסיכון מוגבר להופעת נגע עורי נוסף בעתיד, כאשר רוב האירועים החוזרים של הופעת מלאנומה יתרחשו תוך שנתיים מהאבחון של המפגע הראשון. מסיבה זו אלה שאובחנו עם מלאנומה חייבים להימצא בפיקוח ובחינה אינטנסיבית של עורם, במיוחד בפרק הזמן של שנתיים עד שלוש שנים לאחר האבחון המקורי. מלאנומה ממאירה היא כאמור מחלה שיש לה כנראה בסיס גנטי והיא תלויה במוטציות במספר גנים, אך אין ספק שהגורם הסביבתי במקרה זה, דהינו החשיפה לקרני שמש, היא מהתורמים העיקריים להופעתה, וכדי לצמצם משמעותית מחלה זו יש להיחשף לשמש בצורה מושכלת, ולא מוגזמת.

המשחות להגנה בפני שיזוף-יתר אף בדרגתן הגבוהה ביותר (SSF=15 או Sun shield factor) אינן מונעות תמיד כווית שמש. מסתבר שלעתים קרובות הציבור אינו מכסה את כל שטחי העור הנחשפים לשמש ובעיקר מקופחים אזורי הצוואר, הרקות והאוזניים. כמו כן כמות המשחה האמורה להימרח בדרך כלל קטנה מזו המומלצת בהוראות השימוש. יתרה מכך, אלה הצורכים משחות שיזוף אלה, נוטים לייחס להן הגנה מוחלטת על העור, ואלה אף נוטים להיחשף לשמש שעות ארוכות יותר בשעות הצהריים כאשר השמש במלוא עוצמת קרינתה.
ראוי שוב להדגיש שחלק מהאזהרות על הסכנה שבהיחשפות לשמש אמנם נקלטה במודעוּת הציבורית, ועובדה אחרונה זו נוצלה היטב על ידי יזמים ובעלי "מכוני שיזוף" הטורחים להדגיש, במידה רבה של אי-ביסוס עובדתי, שחשיפה למנורות השיזוף על פני מיטה מרווחת אין בהם כלל סכנה, ואמנם ירחון עסקי בדאלאס שבטקסס שטופת השמש, צטט בשנת 2002 חברת שיזוף מקומית, שמחזור עסקיה צמח מ-2.8 מיליון דולר בשנת 1990 ל-15 מיליון דולר בשנת 2002. עור שזוף מזוהה אצל הצעירים כסמן לנעורים, לפעילות ספורטיבית, ליופי. גם אם יש משהו בכל אלה, צריך תמיד לזכור את הסכנה האמיתית להתרחשות סרטן העור, גם אם לא בטווח המיידי.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע