עדכונים על תופעות הלוואי של מעכבי משאבת הפרוטון – PPI, חלק א`.

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה,אוניברסיטת תל-אביב.

בשנת 1990 רשות המזון והתרופות האמריקנית (FDA) אישרה את השימוש

ב-omeprazol הידוע כ-Prilosec, המעכב הראשון של משאבת הפרוטון (PPI), לטיפול קצר טווח במחלת הרפלוקס הגסטרו-אזופגאלית (GERD), למקרים של כיב תריסריון פעיל, וכן למקרים של דלקת סוחפנית של הוושט (severe erosive esophagitis).

מנגנון הפעולה של התכשירים מעכבי משאבות הפרוטונים, הוא על ידי עיכוב בלתי הפיך של מערכת  אנזימי משאבת מימן – אשלגן (H+/K+ ATPase) הידועים כמשאבות פרוטונים, והפועלים בתאי  הדופן בקיבה.

משאבות הפרוטונים הם השלב הסופי בהפרשת חומצת הקיבה, ואחראיים ישירות להפרשת יוני H+. היכולת להשפיע על שלב הסופי של ייצור החומצה, בנוסף לאופי הבלתי הפיך של העיכוב, הופכים את מעכבי משאבות הפרוטונים למשפחת תרופות יעילות בהרבה מהתרופות האנטגוניסטיות ל- 2 H באופן שהם יכולים להפחית עד 99% את הפרשת חומצת הקיבה.

הפחתת החומצה בקיבה עוזרת לרפא כיבי תריסריון, ומפחיתה צרבת והפרעות עיכול, שמקורן בהפרשת יתר של חומצת קיבה.

מעכבי משאבות פרוטונים נצרכים  בצורתם הליפופילית הבלתי פעילה, וכך הם חוצים את קרום  התא אל תוך הסביבה החומצית התוך-תאית. בסביבה זו הם קולטים פרוטונים, והופכים לצורתם הפעילה שנקשרת באופן קו-וָלנטיובלתי הפיך למשאבות הפרוטונים בקיבה, ומשביתים אותן.

מאז אישורו של פרילוסק לשימוש לפחות 7 תכשירים נוספים נוספו למדף התרופות, ואת כל התרופות הזמינות כיום נפרט להלן:

א. Omeprazole (שמות מותג Prilosec וכן Zegerid), במתן פומי במינון של 20 מיליגרם ליום.

ב. Omeprazole (שמות מותג Prisolec OTC וכן Zegerid OTC), תכשיר פומי ללא מרשם רופא, במינון של 20 מיליגרם ליום למשך 14 יום).

ג. Dexlansoprazole (שם מותג Dexilant) במתן פומי במינון של 30 מיליגרם ליום.

ד. Esomeprazole (שם מותג Nexium), במתן פומי במינון 20 מיליגרם חיום ובעירוי תוך-ורידי במינון 20 מיליגרם ליום למשך 10 ימים.

ה. Lansoprazole (שם מותג Prevacid), במתן פומי במינון 15 מיליגרם ליום.

ו. Lansoprazole (שם מותג Prevacid 24H), תכשיר פומי ללא מרשם רופא, במינון של 15 מיליגרם ליום למשך 14 ימים.

ז. Rabeprazole  (שם מותג Aciphex), במתן פומי במינון 20 מיליגרם ליום.

ח.  Pantoprazole (שם מותג Protonix), במתן פומי במינון של 40 מיליגרם ליום, או בעירוי תוך-ורידי במינון 40 מיליגרם ליום למשך 7-10 ימים.

נכון להיום, תכשירי PPI הם התכשירים התרופתיים הנמצאים במקום השלישי ברשימת התרופות הנמכרים בארה"ב, באופן בו מדי שנה נרשמים 113 מיליון מרשמים בארה"ב בעלות של 14 מיליארד דולר.

הבעיה היא, כמו גם במקרים של תרופות אחרות, שהמטופלים נוטים להמשיך בטיפול לתקופות ממושכות יותר מהנדרש, ומחקר שהתפרסם בשנת 2010 ב-Archives of Internal Medicine, הראה שכ-70% מהשימוש ב-PPI נעשה באופן שאינו מאושר על ידי הרופא המטפל, באופן שנראה מיותר, לא מועיל וכפי שנראה אולי אף מזיק.  

תופעות לוואי של תכשירי PPI:

שימוש-יתר (overuse) או שימוש לא נכון (misuse) של תכשירי PPI יש בהם כדי להדאיג. תכשירים אלה עלולים לגרום למספר תופעות לוואי אף בעקבות טיפול לזמן קצר, ואילו שימוש ארוך טווח שלהם אף נכרך בסיכון מוגבר לתמותה מסיבות שונות במטופלים קשישים יחסית.

תופעות הלוואי הלא רצויות העיקריות הן כדלקמן:

א. שברי צוואר הירך (Hip fracture):
מחקר רטרוספקטיבי שנערך בבריטניה והתפרסם ב-2006 ב-JAMA, מצא שכיחות גבוהה פי-2.6 בממוצע להופעה של שברי צוואר הירך ב-135,000מטופלים בגיל מעל 50 שנה שהיו מטופלים ב-PPIלמעלה משנה. אלו שנטלו את התרופה במנות מופחתות במשך שנה עד 4 שנים היו עם סיכון הגדול פי 1.2 עד 1.6 לשברי הירך. הסיכון לשברים גדל ביחס ישר למשך הטיפול בתרופה.  
ההשערות באשר לסיכון מוגבר זה הן שהפחתת חומציות הקיבה מפחיתה את כמות הסידן שמתפרק בקיבה, או שמעכבי משאבות פרוטון פוגעים בהרס ובבנייה מחדש של עצמות על ידי פגיעה באוסטאוקלסטים.

ממצאים אלה אושרו במחקר אחר בארה"ב והתפרסם ב-2010

ב-Gastroenterology, בו נמצא שמטופלים לטווח ארוך ב- PPI להם יש לפחות גורם סיכון נוסף אחד כמו סוכרת, מחלת כליות כרונית או כאלה המטופלים בגלוקו-קורטיקואידים, הם בסבירות גבוהה יותר ללקות בשברי צוואר ירך.

אכן, בשנת 2010 יצא ה-FDA בהנחיה לפיה יש לציין אזהרה על פני האריזות של תכשירי PPI בדבר הסיכון המוגבר לשברי עצם. הגברת הסיכון לשברים נובעת מהפחתת הספיגה של סידן במעיים הנובעת מהעלאת ה-pH של הקיבה כתוצאה מהטפול ב-PPI.

ניסויים בחיות בסוף שנות ה-90 הצביעו על כל שטיפול ב- PPI, עלול להפחית ספיגת סידן וממילא להפחית צפיפות עצם.

מחקר שהתפרסם ב-2005 ב-American Journal of Medicine, בחן נשים בגיל שמעל 65 שנה, ומצא שלמעשה טיפול יומי ב-20 מיליגרם omeprazole למשך שבוע אחד, הפחית משמעותית ספיגת סידן במעי.

מחקר גדול יותר בהיקפו שנערך בדנמרק אשר התפרסם ב-2006 ב-Calcified Tissue International, הראה ש- PPI  שהיה בשימוש לאורך השנה האחרונה, הגביר את הסיכון לשברי-עצם ב-45%, אם כי השימוש בתרופות חוסמות הקולטן H2 הקטין דווקא את הסיכון הזה ב-31%.

מעכבי משאבת פרוטונים מצויים בשימוש רחב בקרב מטופלים מבוגרים יחסית, הנוטלים במקביל ביספוספונטים פומיים. PPI עלולים לפגוע בספיגת ביספוספונטים על ידי אינטראקציה שתפחית את יעילות הביספוספונטים במניעת שברים. מחקר שהתפרסם ב- Archives of internal medicine הראה שלקיחת PPI כרוכה באובדן ההגנה נגד שברי ירך שמעניק alendronate. המדגם כלל 38,088 משתמשים ב- Alendronate sodium, שהיו במעקב משך 3.5 שנים בממוצע. נמצא שבנוטלי alendronate ירד הסיכון לשבר בירך ב-39% כל עוד הוא לא נטלו PPI, בעוד שבמטופלים שנטלו PPI במקביל ל-alendronate , נצפתה ירידה של 19%. בניגוד ל- PPI התברר שתכשירים חוסמי H2 לא הפחיתו את ההגנה נגד שבר בירך אשר  alendronate מעניק.

ב. אירועי לב:

גורמי סיכון לדימום במערכת העיכול במטופלים הצורכים clopidogrel (Plavix), כוללים דימום קודם במערכת העיכול, גיל מתקדם, שימוש במקביל בקומאדין, או בגלוקו-קורטיקואידים או באספירין או תרופות NSAIDsאחרות, או באלה עם טיטר גבוה של החיידק הליקובקטר פילורי.
בשנת 2007, איגוד הלב האמריקני המליץ על שימוש בתכשירים המגנים על מערכת העיכול לאלה עם תעוקת חזה בלתי-יציבה או לאלה עם NSTEMI (אוטם ללא עלייה של מקטע ST) שנוהגים ליטול אספירין ופלביקס, ואשר יש להם היסטוריה של התכייבות בדרכי העיכול. החל מאותה הנחייה, מחקרים הראו סיכון מוגבר לאוטם חוזר במטופלים הנוטלים פלביקס ו-PPI  שונים, פרט ל-pantoprazole  (Protonix).

ייתכן גם סיכון מוגבר להתאשפזות חוזרת בבית חולים תוך שנה כתוצאה מאירוע לב, באלה הנוטלים בעת ובעונה אחת פלביקס ו- PPI לאחר צנתור וטיפול במקרים של תסמונת כלילית חדה.

לכן, איגוד הלב האמריקני, מציע טיפול בתכשירים שונים מ- PPI, דוגמת אנטגוניסטים של קולטן היסטמין (H2) כגון ranitidine  (Zantac), זאת למטופלים הנוטלים אספירין ופלביקס הנזקקים להגנה על מערכת העיכול.  

מחקרים מראים ש-PPIs חוסמים את ההשפעות של פלביקס על ידי שהם מעכבים את פעולת האיזו-אנזים 2C19 של ציטוכרום P450, הידוע כ-CYP219, אשר הופך את תכשיר פלביקס לצורה הפעילה פרמקולוגית שלו. 

למרות שהנתונים המחקריים מציעים באופן מובהק שקיימת אינטראקציה בין ה-PPI הוותיק omperazole לבין פלביקס, המשמעות הקלינית של אינטראקציה זו אינה ברורה. כדאי להעדיף צריכת  pantoprazoleבמקרים אלה, על פני PPIs אחרים, בתרחיש של תסמונת כלילית חדה או במצב של שתילת תומכן, שכן יש לו פוטנציאל נמוך יותר לעכב את CYP2C19.

במקרים של מטופלים עם טרשת עורקים וכן הסובלים מדימומי מערכת העיכול, יש לשקול את הפוטנציאל לסיכון קרדיו-וסקולארי של שימוש ב-PPI , ולהעדיף את התכשירים הפחות יעילים למניעת חומציות כגון אנטגוניסטים של H2.

אכן משנת 2009 נהוג להימנע מצריכה בו-זמנית של פלביקס ו-omeprazole, כי טיפול משולב כזה מקטין את היעילות של פלביקס כנוגד-טסיות.

חסר ברזל:

ברזל מגיע ממקורות מזון כברזל שהוא חלק מהמוגלובין במקרה של מזון מהחי, או כברזל (non-heme) כאשר המקורות אחדים.

הספיגה של הברזל ה-"לא הֶמי" משתפרת פלאים, בנוכחות חומצת קיבה.

עלייה ב-pH של הקיבה היא תופעה פיזיולוגית מוכרת בקרב קשישים הסובלים

מ-achlorhydria, או חסר חומציות בקיבה על רקע atrophic gastritis או לאחר ניתוחי כריתה חלקית של הקיבה, מה שעלול להיות אפילו מוחמר בצריכה ארוכה של PPI, מה שעלול להפחית ספיגת ברזל במעי.

אין זה סביר שאלה עם מאגרי ברזל תקינים בגוף ייפתחו חסר ברזל מצריכת PPI בלבד. יחד עם זאת, מטופלים עם מאגרי ברזל נמוכים אמורים להיות חשופים למסור במינרל זה בשעת טיפול ב- PPI.

מחקר שבחן את מאגרי הברזל בגוף והאפשרות להיווצרות של אנמיה על רקע חסר-ברזל ב-109 אנשים עם תסמונת זולינגר-אליסון (ריבוי כיבים במערכת העיכול) המטופלים לטווח ארוך עם תרופות למניעת חומציות קיבה, כגון omeprazole. מצא שטיפול בתרופה זו משך 6 שנים לא הפחית מאגרי הברזל בגוף.

מסקנת מחקר זה שאמנם חסר משני של ברזל על רקע הפרשה פחותה של חומצת קיבה היא אפשרות תיאורטית, אך לא מוכחת קלינית. יחד עם זאת, צריך להדגיש שתסמונת זולינגר-אליסון היא נדירה, ותוצאות המחקר האחרון לא בהכרח מקיפות גם את המשתמש הממוצע בתכשירי PPI להפחת חומציות הקיבה במקרים של מחלת GERD עם חומציות רבה במעלה מערכת העיכול.

סכנה של נטייה להדבקות חיידקיות של מערכת העיכול:

מקובל שחומציות הקיבה משמשת כעין מנגנון הגנה מפני פתוגנים הנבלעים, שכן אלה אינם ברובם אינם שורדים תנאי חומציות הקיימת בקיבה. ב-1996 התפרסם בכתב העת Gut שטיפול ב-omeprazole עלול להגביר נוכחות חיידקים שלא מוצאים בדרך כלל בחלק העליון הסטרילי של צינור העיכול.

אכן, בשנים האחרונות עם ההתעוררות הרבה סביב החיידק הבעייתי הגורם לשלשולים Clostridium difficile, יש המייחסים לשימוש בתרופות PPI את הגברת הנוכחות של חיידק זה, כמו גם של דלקות בדרכי הנשימה.

נמשיך ונדון בנושא זה במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע