עדכונים על תופעות הלוואי של מעכבי משאבת הפרוטון – PPI, חלק ב`.

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה,אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק א' לחץ כאן

ייאמר שמחקרים מתחילת העשור האחרון לא מצאו כל קשר בין השימוש בתרופות מדכאות חומצה והידבקות בחיידק קלוסטרידיום דיפיסיל. לעומת זאת מחקרים עדכניים יותר כגון זה שפורסם ב-JAMA ב-2005 אמנם תומכים בקשר בין שימוש

ב- PPI והידבקות מוגברת בחיידק זה, וניסוי קליני גדול הראה שיעור הדבקה הגדול פי 2.9 בצורכי PPI. גם מחקר מ-2007 ב-American Journal of Gastroenterology מראה שהסיכון להדבקה בקלוסטרידיום גדול משמעותית בקרב צרכני PPI וצנוע יותר בין אלה המשתמשים בתרופות הנוגדות את הקולטן H2.

כאשר טבע Hurst את המושג ה"מחסום הממית חיידקים של הקיבה" עוד בשנת 1934, הוא הניח שהגורם המסייע בהשמדת חיידקים בנוזל הקיבה הוא ה-pH הנמוך של תכולת הקיבה בשל הפרשת HCl על ידי התאים הפרייאטליים.

Hurst מצא כבר בשנות ה-20 המאוחרות שמקרי דיזנטריה והרעלות מעי אחרות, היו שכיחות יותר באנשים עם חומציות מופחתת של הקיבה.

עוד מחקרים עדכניים הראו עלייה גדולה פי-2.4 בחיידק הסלמונלה בשימוש בחוסמי H2, עלייה פי 10.5 בהידבקות בחיידק campylobacter הגורם לדלקות קיבה ומעי בצורכי PPI, וכך הלאה.

מעניין לציין, שממצאים אלה יכולים להיות רלבנטיים גם לאוכלוסיית ילדים הנמצאים בסיכון מוגבר פי-3.6 לדלקת קיבה חריפה, ובסיכון מוגבר פי-6.4 לדלקת ריאות, אם הם מטופלים בתרופות להפחתת חומציות הקיבה, על פי מחקר משנת 2006 המתפרסם ב-Pediatrics. מחקר אחר כורך את הורדת חומציות הקיבה להגברת סיכון בחיידק Campylobacter enteritis.

למרות שדיכוי הפרשת חומצת קיבה הועלתה כאפשרות להגברת מקרי ההידבקויות הבקטריאליות כתוצאה מסביבה "ידידותית" יותר לחיידקים ב-pH פחות חומצי, צריך להדגיש שאף טיפול ב- PPI אינו מעלה את ה-pH של הקיבה מעל pH של 4.0 לכל שעות היממה.

למעשה, כל תכשירי PPI המקובלים כיום, שנוטלים אותם אחת ליום שומרים על pH גבוה מ-4.0 לפרקי זמן ממוצעים של 9 עד שעות ביממה. משמעות הדבר היא שבערך במחצית שעות היממה חומציות הקיבה חוזרת לערכיה המקובלים, מה שמאפשר לגוף להכות באוכלוסיית החיידקים המצויים בחלל הקיבה חלק ניכר משעות היממה.

התפתחות דלקת ריאות:

דיכוי יצירת חומצת קיבה עם חוסמי H2 או עם PPI, היא שיגרה טיפולית ביחידות טיפול נמרץ כטיפול מונע מפני כיבים הנוצרים כתוצאה מעקה פיסיולוגית במצבים מורכבים (stress ulcers), במיוחד על ידי שימוש בחוסמי H2.

במצבים כאלה תמיד הייתה תחושה של הופעה מעט מוגברת של דלקת ריאות. בהמשך נמצא שאכן דיכוי של עודף חומציות קיבה כרוך בהגברה קלה של מקרי דלקת ריאות.

האפשרות ששימוש ב- PPI מגביר את התרחשות דלקת ריאות נבחנה בניסוי קליני גדול שהתפרסם ב-JAMA ב-2004, בהשתתפות למעלה מ-300,000 איש.

נמצא שהסיכון היחסי המתואם להתרחשות פניאומוניה בקרב משתמשים ב- PPI בהווה, בהשוואה לאלה שחדלו להשתמש בתרופות אלה הוא גדול פי 1.9.

מחקרים בקשישים מאושפזים בבית חולים עם דלקת ריאות שהחלו להיות מטופלים ב-PPI עם שחרורם מהאשפוז, הצביעו על הגברת הסיכון לאשפוז חוזר מאותה סיבה.

יחד עם זאת, יש להדגיש שרובם של הניסויים הקליניים בנושא זה היו מוגבלים במספר המשתתפים בהם, ובמשך תקופת המעקב אחריהם. יחד עם זאת סקירה משנת 2010 בכתב העת Current Opinion on Infectious Diseases ממליצה על שיקול דעת מחמיר בהערכת היתרונות מול הסכנות בהתחלת טיפול ב-PPI במטופלים בשעת היותם נגועים בדלקת ריאות.

חסר ויטמין B12:

ויטמין זה מתחיל את תהליך עיכולו במזון כבר בקיבה בהיותו קשור לחלבונים במזון. חומציות הקיבה נדרשת כדי לסייע להפריד ולשחרר את הוויטמין מהתאחיזה שלו בחלבונים, על ידי שנוזל הקיבה יהיה מספיק חומצי באופן שיסייע לפעולת האנזים מבקע החלבונים פפסין בפעולתו.

כאשר ויטמין B12 משתחרר בקיבה, הוא נקשר לחלבון R, ואילו בתריסריון הוויטמין משתחרר מחלבון R בשל פעילותם שם אנזימים פרוטאוליטיים מבלוטת הלבלב המפרקים את חלבון R אך לא פוגעים בחלבון אחר אליו נקשר ויטמין B12 לאחר שהוא נפרד מחלבון R, והכוונה ל-IF או intrinsic factor (הגורם הפנימי).

הקומפלקס ויטמין B12–IF נקשר אל קולטנים במעי הדק, ובהמשך מגיע הוויטמין הנספג במעי לדם.

שנים רבות היה ידוע שהספיגה של הקומפלקס חלבון-B12 נחלשת במי שמטופל על ידי תרופות חוסמות קולטן H2. אכן באחד הניסויים באלה שטופלו בתרופת PPI דוגמת omeprazole. נמצא שנטילה יומית ממושכת של omeprazole  במינון יומי של 20  מ"ג הביאה לירידת שיעור הספיגה של ויטמין B12 מ-3.2% ל-0.9%.

 בדומה, ניסוי אחר בו השתתפו 131 איש שטופלו משך 4.5 שנים ב-omeprazole  (111 מטופלים) או בעזרת מעכבים לקולטן H2 (20 מטופלים), מצא שרמת ויטמין B12 בדם הייתה נמוכה משמעותית בהשוואה ללא מטופלים. בדומה, חסר ויטמין B12 מופיע לאחר טיפול ממושך ב- PPI, נמצא ב-31% מהמטופלים, כפי שדווח במאמר מ-2008 ב-Ailment Pharmacological Therapy.

יחד עם זאת יש לציין שבמספר ניסויים אחרים לא נמצא כל קשר בין טיפול ממושך ב- PPI לירידה ברמתB12  בדם, ונצטרך להמתין לנתונים ממדגמים גדולים יותר עד שנוכל להפיק מסקנה מחייבת.

אפשרות לקשר בין צריכת PPI להופעת פוליפים בקרקעית הקיבה (fundus) ולגידולים סרטניים בקיבה: 

הופעה של פוליפים בקרקעית הקיבה היא השכיחה ביותר בין הפוליפים של הקיבה. פוליפים כאלה מופיעים ב-1.9% מהאוכלוסייה הכללית, וב-84% מהמטופלים עם FAP או familial adenomatous polyposis.

בדרך כלל הפוליפים של קרקעית הקיבה נחשבים כנגעים שפירים, ולכל היותר יש ביניהם כאלה עם נגיעוּת (dysplasia) בדרגה נמוכה. דיספלזיה היא גדילה לא נורמאלית של רקמת תאים המאפיינת רקמה קדם סרטנית או pre-neoplastic.

הגידול הלא נורמאלי מוגבל לשכבה ממנה נוצר (בדרך כלל האפיתל) ואינו חודר לרקמה עמוקה יותר.

לעיתים, גידולים דיספלסטיים נסוגים ללא התערבות, במקרה שאין נסיגה ספונטאנית ניתן להסיר את הגידול בניתוח, בצריבה או בהקפאה. הסרת הרקמה הדיספלסטית מונעת התפתחותה של הדיספלזיה לגידול סרטני מלא- נאופלזיה.

יחד עם זאת, היו דיווחים על פוליפים של קרקעית הקיבה שהיוו בסיב לאדנו-קרצינומה של הקיבה, בעיקר במקרים של AFP.

האפשרות שפוליפים בקרקעית הקיבה כרוכים בשימוש ב- PPI, הועלתה כבר בתחילת שנות ה-90. מעקב של 18 שנה אחרי מטופלים עםFAP   שהתפרסם ב-2002 ב-American Journal of Gastroenterology, מצא שהגברה בשיעור המקרים של דיספלזיות עם פוטנציאל לממאירות באלה המטופלים ב- PPI, והעלה את האפשרות לצורך של ניטור תקופתי לפוליפים דיספלסטיים במטופלים ב- PPI.

מחקר נוסף שהתפרסם ב-2006 ב-Ailment & Pharmacological Therapy, הראה עליה של פי-2.2 בסיכון להופעת פוליפים בקרקעית הקיבה, בצורכי PPI למעלה משנה. יחד עם זאת, שינויים דיספלסטיים בפוליפים של קרקעית הקיבה המתרחשים בעת צריכת PPI הם נדירים.

מחקרים רבים לא הגיעו למסקנה חד-משמעית האם יש קשר כלשהו בין שימוש ממושך ב- PPI, והופעת סרטן הקיבה. המקור הגדול היחיד בהקשר זה הוא מאגר הנתונים ההולנדי שהכיל נתוני מחשב על למעלה מחצי מיליונים הולנדים החל משנת 1992.

בין כל אלה היו 27,328 הולנדים שטופלו ב- PPI, ובמשך מעקב של 8 שנים 45 מתוכם (0.16%), לעומת 358,000 הולנדים שלא צרכו PPI ובהם אובחנו 22 (0.01%) עם סרטן קיבה. נתונים אלה ואחרים, הביאו בשנת 2005 להחלטה בכינוס בעיר Maastricht  בהולנד, על פיה במטופלים לטווח ארוך ב- PPI , יש לשקול טיפול להשמדת חיידקי הליקובקטר פילורי, כדי למנוע השפעה משותפת שלילית של החיידק ושל הטיפול ב- PPI על הקיבה.

אפשרות לקשר בין טיפול ממושך ב- PPI והיווצרות סרטן המעי הגס:

מצבים של חסר בחומציות קיבה (hypochlorhydia) מביאים להפרשה מוגברת של ההורמון גסטרין מה-antrum של הקיבה, כלומר מגוף הקיבה בחלקה התחתון.

לגסטרין של השפעות טרופיות על רקמות מרוחקות לאורך צינור העיכול.

רמות גבוהות של גסטרין כרוכות עם שגשוג של תאי סרטן קיבה בתרבית תאים. יחד עם זאת, מחקר משנת 2007 ב-Gastroenterology, לא מצא סיכון מוגבר לסרטן המעי הגס בקרב נוטלי PPI, ומחקר עוד יותר עדכני משנת 2008 המתפרסם

ב-American Journal of Gastroenterology, ואשר בחן 470,000 איש, לא מצא עלייה במקרי קרצינומה של המעי הגס בקרב נוטלי PPI. 

 הנה כי כן, אנו נוכחים שוב לדעת עד כמה טיפולים תרופתיים מקובלים המראים יעילות בתחום כה קריטי כמו חומציות יתר של דרכי העיכול העליונים, עלולים לגרום לתופעות לא רצויות ואף לא צפויות לוואי בטווח הארוך והקצר.

לכן אנו נדרשים לערנות בהיותנו נוטלים תכשירי PPI, ולהיות רגישים לכל מפגע או תחלואה, שעלולים להיות תולדה של תכשירים אלה.   

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע