פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.
לפני מספר שנים התייחסנו באתר זה ל"מהפכת CAR" בתחום המלחמה בסרטן, אך הגיע הזמן להתעדכן מה עלה ביישום של שיטה זו בשגרה הקלינית.
תאי T בהם הוטבע CAR גרמו למהפכה בטיפול בממאירויות המטולוגיות, מאז שנת 2016, תוך השתבחות בשיעורי תגובה מרשימים ובגרימת רמיסיות במטופלים שקודם לכן התנסו בטיפולים שונים שלא היטיבו את מצבם.
אכן שיטת CAR זכתה לאישורם של הגופים המפקחים לטיפול בלויקמיה לימפוציטית חריפה (ALL) , ב-diffuse large B cell lymphoma (להלן DLBCL), בלימפומה פוליקולרית, ב-Mantle cell lymphona (להלן MCL) ובמיאלומה נפוצה (multiple myeloma להלן MM).
מערכת החיסון שלנו ידועה כבעלת תפקיד מרכזי בבקרה של התהליך הסרטני כבר משנות ה-50, והמאמר הקלאסי של האימונולוג האוסטראלי וחתן פרס נובל Burnet שהתפרסם ב-British Medical Journal משנת 1957, הדגים במודל של עכברים את הבסיס הגנטי של ההכרה והדחייה של תאים non-self.
שנים אחדות לאחר מכן היישום של הרעיון הזה בהשתלת תאי גזע אלוגנאים, הדגים גישה יותר ניתנת לביצוע לעשות שימוש במערכת החיסון בממאירויות המטולוגיות (Weiden וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 1979).
גישה חיסונית זו פותחה ביתר שאת על ידי עירוי לימפוציטים של תורמים למטופלים עם לויקמיה עם תוצאות מבטיחות (Kolb וחב' ב-Blood משנת 1990).
עירוי של לימפוציטים "מאומצים" אלה (adoptive transfer) לחולים עם MM, כאשר לימפוציטים שעברו הססנה לתוך הגידול הסרטני, בודדו וגודלו בתרבית תאים למספרים גדולים, ועברו עירוי למטופלים עצמם, גרמו לרגרסיה של הגידול (Rosenberg וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 1988).
ההתקדמות והעידון במודיפיקציה של גנים, תוך מניפולציה של שימוש בנגיפי retro בין יתר הטכניקות, אפשרה מודיפיקציה של קולטן תאי-T (להלן TCR) ליצירת קולטן מְקֹרָב (June ו-Sedlane ב-New England Journal of Medicine משנת 2018).
מצב חדש זה סייע עוד יותר לשיפור ה-adoptive transfer של חסינות אנטי-סרטנית כמו גם להרחבת מגוון סוגי הסרטן בהם ניתן ליישמה (Robbins וחב' ב-Clinical Cancer Research משנת 2015).
כאן נולדה לעולם שיטת CAR (Jensen ו-Riddell ב-Current Opinion in Immunology משנת 2015).
מרכיב המפתח להצלחה של תאי T עם CAR (להלן CAR-Ts) היא הזמינות של יעד המבוטא באופן אחיד על פני תאי הסרטן, אך לא על פני תאים ברקמה נורמלית. מציאת אנטיגן כזה מאתגרת, שכן רוב האנטיגנים המבוטאים על ידי גידולים סרטניים הם או אנטיגנים ברי-חלוף(transient) או שהם אוטו-אנטיגנים (Finn ב-New England Journal of Medicine משנת 2008).
לויקמיות ולימפומות של תאי B, מבטאות באופן אחיד אנטיגנים של תאי B כגון CD20 ,CD19 ו-CD22 (Anderson וחב' ב-Blood משנת 1984).
CD19 מבוטא מוקדם יותר בתהליך ההבשלה של תאי B, ולכן הוא נבחר כיעד פוטנציאלי (LeBien ו-Tedder ב-Blood משנת 2008). מטופלים עם לויקמיה לימפוציטית כרונית CLL)) או עם לויקמיה לימפובלסטית חריפהALL) ) או אלה עם לימפומותnon-Hodgkin (להלן NHL) טופלו בשיטת CAR עם תוצאות מבטיחות (Kochenderfer וחב' ב-Blood משנת 2010 ומשנת 2012, Porter וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2011, Grupp וחב' באותו כתב עת משנת 2013, Brentjens וחב' ב-Scientific Translational Medicine משנת 2013).
תוצאות הטיפולים בשיטת CAR-T:
התרפיה בשיטת CAR-T אושרה על ידי ה-FDA לטיפול ב-5 מחלות, והיא נחקרת כיום במגוון של מחלות נוספות.
למעשה מתקיימים למעלה מאלף ניסויים קליניים בשיטת CAR בקרב ילדים. ALL היא סוג הסרטן השכיח ביותר ומהווה כרבע מכלל הממאירויות בקרב ילדים.
בארה"ב מתגלים מדי שנה כמעט 3,000 מקרים חדשים של ALL בשכיחות של 3.4 מקרים לכל 100,000 (על פי Ward וחב' ב-CA Cancer Journal of Clinics משנת 2014).
ALL נדיר יותר בקרב מבוגרים עם שכיחות של 1-5 מקרים לכל 100,000, ואף-על-פי-כן הוא נותר סוג הלויקמיה השני בשכיחותו בקרב מבוגרים (Dores וחב' ב-Blood משנת 2012), כאשר בשנת 2018 נרשמו בארה"ב 1.8 מקרים של ALL לכל 100,000. לעומת ALL, NHL שכיח יותר עם שכיחות של 88 מקרים ל-100,000 בקרב מבוגרים בני למעלה מ-65 שנה, ו-20 מקרים ל-100,000 לבני כל הגילים.
לימפומה דיפוזית של תאי B גדולים, לימפומה פוליקולרית ו-MCL, הם שלושת תת הסוגים השכיחים ביותר של לימפומה .non-Hodgkin מיאלומה נפוצה (MM) ) נחשבת נדירה, ומהווה רק 1-2% מהממאירויות המדווחות מדי שנה, כאשר בשנת 2018 נרשמו בארה"ב 7.3 מקרים של MM ל-100,00, ולמעשה בארה"ב חיים כיום 150,000 איש עם מחלה זו.
מאז האישור הראשון בשנת 2017 לטיפול עם CAR-Ts, מספר המטופלים בשיטה זו עלה בהתמדה ובשנת 2020 למעלה מ-4,000 חולים טופלו בשיטה זו (Moskop וחב' ב-CIDR Summary Slides משנת 2020). למעלה מ-3,000 פרסומים בנושא CAR הופיעו בין ינואר 2020 לאפריל 2022.
ההתקדמות בתרפיה עם CAR-T גרמה ל"מהפכה" בטיפול בממאירויות המטולוגיות, ו-6 ערכות זכו עד כה לקבל את אישור ה-FDA.
ראשית יש לבקש את הסכמת המטופל להיכלל בפרוצדורה כלל לא פשוטה זו. בשלב הבא יש להשיג תאי T אוטולוגיים, בתהליך של aphresis (פעולה בה מוציאים דם מגופו של אדם, ומחזירים אותו בעירוי לגוף אחרי סילוק מרכיבים מסוימים). המטופלים צריכים להיות חופשיים לפרק זמן של 14 ימים מכימותרפיה או מהשפעת קרינה, כדי שניתן יהיה להשיג מספר מתאים של לימפוציטים.
מספר פרסומים הופיעו שדווחו על כישלון הטיפולים עםCAR (Rossi ב-Blood משנת 218), ונראה שעיקר הבעיה נעוצה בטכניקה של איסוף וטיפול בלימפוציטים בשינוי זהותם, הדגרתם עם ציטוקינים, ובחירת הלימפוציטים המתאימים לתהליך הטרנספקציה עם נגיף lenti או עם נגיף,retro ולבסוף תהליך בחינת הסטריליות, המספר והתפקוד של לימפוציטים אלה.
כל התהליך הזה יכול להימשך 3-4 שבועות, כאשר בתקופה זו המטופל צריך לקבל טיפול "מגשר" כדי לשמור על יציבות המחלה. בשלב זה עובר המטופל הערכה נוספת לוודא שאין כל סיבוכים שנוצרו בשלב בו בוצעה המניפולציה עם הלימפוציטים שלו.
אם בירור זה עובר בשלום, המטופל אמור לעבור שלב כימותרפיה לדילול כמות הלימפוציטים שלו, לרוב בטיפול עם fludarabine וציקלופספאמיד למשך 3 ימים.
זהו צעד קריטי שנועד להרחיק שרידי ציטוקינים ואיתותים הומאוסטטיים אחרים מה שיאפשר הִתְפַּשְּׁטוּת מתאימה של תאים (Hirayama וחב' ב-Blood משנת 2019).
התאים מוחדרים בעירוי לאחר 2 ימי מנוחה, ולאחר העירוי המטופל צריך להיות מנוטר בצמידות לבחון אם אין תופעות לוואי, וחשוב מאוד בשלב זה להימנע או להפחית למינימום טיפול בקורטיקו-סטרואידים.
טוקסיות של טיפול בשיטת CAR-T:
הטיפול המדובר עלול לגרום להשפעה טוקסית בדומה לכל הטיפולים האימונולוגיים החדשים, אך ההבדל הוא בכך שטוקסיות זו מתפוגגת כאשר CAR-Ts מורחקים, או פרמקולוגית או על ידי מערכת החיסון של המטופל.
מירב הידע בהקשר של הערכת הטוקסיות והטיפול למניעתו, מבוססים על CAR-Ts של CD19, המשמשים לטיפול ברוב המקרים.
תסמונת הפרשת ציטוקינים (להלן CRS):
כאשר CAR-Ts פוגשים את אנטיגן היעד שלהם, נשלח איתות לתוך התא המביא לשפעול של רצף פעולותcascade) ) המסתיים בהפרשה של ציטוקינים גורמי דלקת, לשגשוג של תאי CAR-Ts ולגיוס של תאים נוספים כמונוציטים, ומקרופאטגים. התגובה הדלקתית הסיסטמית עלולה לגרום לנזק לתאי האנדותל, ולדליפה וסקולרית ברקמות ואיברים רבים, ול-CRS.
התסמונת הקלינית מתחילה בדרך כלל בחום גבוה ועלולה להתדרדר לדלקת סיסטמית, עם דליפה מכלי דם קפילריים, לתת לחץ-דם, להיפוקסיה, ולכשל של האיבר.
CRS מאופיין על ידי רמה גבוהה של אינטרפרון-γ, של TNF-α, ושל האינטרלויקינים 1 ו-6 (על פי Morris וחב' ב-Nature Review in Immunology משנת 2022, ו-Frey ב-Best Practice Research in Clinical Immunology משנת 2017).
ההתרחשות, העיתוי וחומרתה-CRS תלויה באופי של ה-CAR-T, שכן מערכי CAR שונים הם בעלי קינטיקה שונה של התרחבות ושגשוג; יחד עם זאת CRS מכל סוג מתרחש באופן אחיד ב-50% מהמטופלים עם CAR.
לאחרונה, החברה האמריקנית להשתלות ולתרפיה תאי (ASTCT) פרסמה מסמך קונצנזוס בו מפורטים גישות טיפול ב-CAR ותותן במצבו הפיזי של המטופל (Fajgenbaum ו-June
ב- New England Journal of Medicineמשנת 2020). ההתנהלות הסטנדרטית מורכבת מאנטגוניסטים של IL-6 עם או בלי קורטיקו-סטרו
אידים, כאשר חומרת מצבו של המטופל מחייבת הפסקת הפרוצדורה, זאת במקביל לטיפול תומך עם נוזלים, תכשירים להפחתת חום, ולהגברת לחץ-דם, אם יש צורך בכך.
תכשירים אחרים שהפגינו יתרון בטיפול ב-CRS, כוללים את dasatinib המעכב של טירוזין קינאז, ואת anakinra שהוא אנטגיסט של הקולטן ל-IL-1 (Lee וחב' ב-Biology of Blood Marrow Transplantation משנת2018, Mestermann וחב' ב-Science of Transplantation Medicine משנת 2019, ו-Giavridis ב-Mature Medicine משנת 2018).
פרוקלציטונין יכול להיות כלי שימושי במצבים אלה (במיוחד בזיהום בקטריאלי) (Strati וחב' ב-Blood Advances משנת 2020).
לעתים נדירות מופיעה צורה מוגזמת של CRS שעלולה לגרום למופע קליני כגון תסמונת המופגוציטית לימפו-היסטיוציטית (Maakaron New England Journal of Medicine וחב' ב-Blood משנת 2018, ו-es וחב' ב-British Journal of Hematology משנת 2021).
מצב זה מחייב זיהוי מהיר וטיפול עם מדכאים של מערכת החיסון ותכשירים נוגדי דלקת.
נמשיך ונדון ב-CAR במאמר ההמשך.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
13/11/2022
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
