Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

עדכונים על שיטת CAR או תרפיה של סרטן בעזרת תאי T עם קולטן אנטיגן כימרי חלק ג

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.

 

לקריאת חלק ב' לחץ כאן      לקריאת חלק א' לחץ כאן

 

Mantle cell lymphoma:

סוג לימפומה זה (להלן MCL), היא תת-קבוצה ייחודית של non-Hodgkin lymphoma, המשויכת לרוב עם לימפומה "שקטה" אם כי עלולה לעתים להיות יותר אגרסיבית.
ניסוי ZUMA-2 היה ניסוי רב-מוסדי של מטופלים עם MCL שטופלו קודם לכן עם anthracycline ו-bendamustine, וכן עם נוגדן חד-שבטי כנגד CD20 (Gauthier וחב' ב-Blood משנת 2020). ב-68 מטופלים בשיטת CAR הייתה תגובה מלאה של 61%, אך כמעט כל המטופלים פיתחו CRS בדרגות שונות, אך רק 15% מתוכם היו בדרגה 3 ומעלה, ו-31% מתוכם פיתחו נוירו-טוקסיות.
CRS או cytokine release syndrome היא תגובה דלקתית סיסטמית חריפה המאופיינת על ידי חום ואי-תפקוד של איברים רבים הכרוכים בתרפיית CAR-T.

 

Non-Hodgkin lymphoma אינדולנטית:

תרפיית CD19 CAR-T נלמדה ב- Non-Hodgkin lymphoma אינדולנטית, כולל בלמפומה פוליקולרית, ב-marginal zone lymphoma (להלן MZL), ובלויקמיה לימפוציטית כרונית (להלן (CLL. ה-FDA אישר במארס 2021 טיפול axi-cel במבוגרים עם לימפומה פוליקולרית משברית או כזו העמידה לטיפולים, שכבר עברו טיפול סיסטמי אחד או שניים, זאת על בסיס התוצאות של ניסוי ZUMA-5 (Bishop וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2022).
ניסוי זה ב-phase 2, כלל 124 מטופלים עם לימפומה פוליקולרית בדרגות ,1-3aוכן 22 מטופלים עם MZL שעברו relapse או שמחלתם לא הגיבה לשני מחזורי טיפולים. הטיפול בשיטת CAR הביא לתוצאות מרשימות: סך שיעור התגובה במטופלים עם לימפומה פוליקולרית היה 94% (כאשר ב-80% מתוכם התגובה הייתה מוחלטת), וסך שיעור התגובה במטופלים עםMZL היה 85% (כאשר ב-60% מתוכם התגובה הייתה מוחלטת. שיעור ההישרדות למשך שנה אחת ללא התקדמות המחלה היה 72%.
ה-CRS והנוירו-טוקסיות בניסוי זה היו צנועים יחסית: 7% ו-9%, בהתאמה (Jacobson וחב' ב-Blood משנת 2020). גם תרפיה בשיטת tisa-cel נלמדה ב-98 מטופלים עם לימפומה פוליקולרית בניסוי ELARA ב-phase 2. באנליזת שלב ביניים של הניסוי, שיעור התגובה הכללי היה 86%, ושיעור התגובה המוחלט היה 69%, תוצאות בהחלט משביעות רצון. לא נמצא בניסוי זה אף מקרה של CRS, ורק 3% מהמטופלים הגיעו לשלב 3 של המחלה (Jacobson וחב' ב- Lancet Oncology משנת 2022).

 

למרות שלויקמיה לימפוציטית כרונית ((CLL הייתה אחת הממאירויות הראשונות של תאי B שטופלו בהצלחה בשיטת CD19-CAR-Ts (Fowler וחב' ב-Nature Medicine משנת 2022), שיעורי התגובה בניסויים קליניים מאוחרים יותר היו באופן ניכר נמוכים יותר מאלה שהתקבלו בדיווח המקורי.
לדוגמה, בניסוי phase 2, שנערך בהשתתפות 32 מטופלים עם CLL, נמצא שיעור תגובה כללי של 44%, ושיעור תגובה מוחלטת של 28% בלבד (Porter וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2021).
משך ההישרדות נטול התקדמות המחלה היה רק חודש אחד, ולאותם 28% מהמטופלים בהם הושגה תגובה מוחלטת, משך ההישרדות נטולת התקדמות המחלה היה 40.2 חודשים, בממוצע. שיעור התגובה התת-אופטימלית נגרם בחלקו על ידי פגיעה בתפקוד של תאי T, וכן כיוון שהתגובה החיסונית מדוכאת על ידי תאי CLL.

 

ממאירויות אחרות:

בהתחשב בהצלחה הגדולה של CAT-Ts בלימפומה non-Hodgkin וב-acute lymphocytic leukemia של תאי B, תרפיות בשיטת CAR נבחנות בעניין רב בממאירויות המטולוגיות אחרות ובגידולים סולידיים. לויקמיה מיאלואידית חריםה (AML) משברית או כזו שאינה מגיבה לטיפולים, זקוקה לגישה טיפולית חדשה, כיוון שרבים מהחולים בסוג לויקמיה זה אינם ראויים לטיפול אלוגנאי של השתלת תאי גזע, או שהם עוברים relapse לאחר השתלת תאי גזע כזו.
יחד עם זאת, מציאת אנטיגן יעד אידיאלי ב-AML היא מאתגרת, כיוון שרבים מהאנטיגנים המייאלואידיים המבוטאים על פני תאי לויקמיה ממאירים, מבוטאים גם על פני תאי גזע המאטופויאטיים או על פני תאים פרוגניטוריים, מה שעלול לגרום למיאלו-אבלציה חמורה אם גם הם מותקפים ונפגעים בגישת CAR.
אף על פי כן, ניסויים קליניים בהם סמנים שונים משמשים יעד, נמצאים בעיצומם, כולל CD33, CD123, ומולקולה דמוית-לקטין-1 (להלן CLL-1). בעוד שCD33- ו-CD132 מבוטאים גם על פני תאי גזע ותאים פרוגניטוריים בריאים, הביטוי של CLL-1 מוגבל יותר לתאי גזע של AML ולמונוציטים (Madiana ו-Gill ב-Frontiers in Oncology משנת 2020, ו-Gill וחב' ב-Blood משנת 2014).

בנוסף, תרפיית CAR-T המכוונת כנגד CD30, נחקרת כעת בממאירויות המטולוגיות המבטאות CD30, כגון Hodgkin lymphoma ולימפומות תאי T שונות.
שני ניסויים מקבילים ב-phase 1 ו-2, העריכו את תרפיית CAR אנטי CD30 ב-41 מטופלים עם Hodgkin lymphoma משברית או עמידה לטיפולים, שקיבלו 7 קווי טיפול קודמים כולל בתכשיר brentuximab velodinin ומעכבים של immune checkpoint (Wang וחב' ב-Journal of Hematological Oncology משנת 2018).
שיעור התגובה הכללי היה 62%, ושיעור התגובה המוחלטת היה 51% לכל משתתפי הניסוי, ושיעור זה היה אפילו טוב יותר (79%/59%) במטופלים עם fludarabine במקוםbendamustine . CRSהתגלה ב-24% מהמטופלים, ואילו נוירו-טוקסיות לא הופיעה באף אחד מהמטופלים.

 

תרפיה בשיטת CAR-T נלמדה גם בממאירויות עם גידולים סולידיים בעשור האחרון, למרות שמאמצים בכיוון זה נתקלו בהרבה יותר אבני נגף, שבאו לביטוי במעט מקרים של תגובה מוחלטת (Ramos וחב' ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2020, ו-Yeku וחב' ב-American Society of Clinical Oncology Education Book משנת 2017).
האתגרים העיקריים בניסויים האחרונים כוללים היעדר אנטיגני-יעד נפוצים, בגין קושי. בהכוונת CAR-T לאתרי הגידולים, ומיקרו-סביבה מדכאת של התגובה החיסונית המושרית על ידי הגידולים. ניסויים קודמים המכוונים כנגד הקולטן ל-epidermal growth favctorh factor variant במקרה של glioblastoma נכשלו בהשגת תגובה לטיפול, זאת למרות שהודגמה הגעה של CAR-T לאתר הגידול, והסיבה כנראה שמציאות של ביטוי ניכר של מולקולות מעכבות ושל תאי T רגולטוריים במיקרו-סביבה של הגידול בעת העירוי של CAR-T (Wagner וחב' ב-Molecular Therapy משנת 2020, ו-Goff וחב' ב-Journal of Immunotherapy משנת 2019).
ניסוי קודם, שנועד לתקוף את הcarcinoembryonic antigen בממאירויות במעיים, היה מוגבל בגלל טוקסיות ניכרת, שבאה לביטוי במספר מטופלים שחוו מצוקה נשימתית חריפה כתוצאה מהגעת CAR-T לתאי אפיתל בריאות (O'Rourke וחב' ב-Scientific Transplantation Medicine משנת 2017. כיום מתנהלים מספר ניסויים קליניים כשהיד שלהם אנטיגנים כגון CD171, B7H3, EGFR, GD2, HER2, ו-mesothelin.

 

תרפיה בשיטת ,CAT-T נמצאת עדיין בחיתוליה וקיימות הזדמנויות רבות לשיפור יעילותה, ולהפחתת הטוקסיות שלה. רוב מודלים הנוכחיים של CAR-T, מוגבלים כאשר נמוכה הצפיפות של האנטיגנים המשמשים כיעד.
אחת הגישות האחרונות בתחום תרפיית CAT-T , ידועה כ-dual CARs targeting, בה מתכווננים כנגד 2 אנטיגנים במקום להתכוונן כנגד אנטיגן בודד, זאת על מנת להתגבר על אובדן או ביטוי חלש של האנטיגן שאליו מכוון טיפול ה-CAR.
בעיקר נעשים ניסויים תוך התכווננות כנגד שני האנטיגנים CD19 ו-CD22 או כנגד 2 האנטיגנים CD19 (Cao וחב' ב-Transplantation Cell Therapy משנת 2021, Spiegel וחב' ב-Nature Medicine מאותה שנה, ו-Zhou וחב' ב-Cancer Immunology & Immunotherapy מאותה שנה).

 

בנוסף, בהתחשב בעובדה שחלק מהמטופלים עם מחלה מאוד אגרסיבית אינם יכולים להמתין 3-4 שבועות עד להשלמת היצירה של תוצר CAT-T האוטולוגי שלהם, מפתחים כיום תוצרי CAR-T אלוגנאים.
לצורך זה, תאי T מופקים מתאים מונו-נוקלאריים מהדם ההיקפי של תורמים בריאים, ותאים אלה מהונדסים תוך שימוש בטכניקה של "עריכה גנית" (Ren וחב' ב-Onco Target משנת 2017, Razeghian וחב' ב-Stem Cell Research & Therapy משנת 2021, ו-Eyquem וחב' ב-Nature מאותה שנה). הגישה של CAR אלוגנאי, מאפשרת לתאים המיוצרים להיות זמינים באופן מיידי, ולהיות מנוצלים פוטנציאלית עבור מספר מטופלים. מה שגם מפחית את ההוצאות הכספיות (Depil וחב' ב-Nature Review of Drug SDiscovery משנת 2020).

 

ולבסוף, העלות של פרוצדורת עירויי CAR-T היא גבוהה יחסית.
כמו כן ברוב המרכזים הרפואיים לא קיימים צוותי רפואה המסוגלים להתמודד עם הקושי הטכנולוגי הכרוך ביישום השיטה.
נכון להיום רק כ-100 מרכזים רפואיים בארה"ב יכולים לספק שירות בטכנולוגיית CAR, ואלה גובים סכום של 375,000 עד 475,000 דולר ל"חבילת CAT-T" למטופל, מה שעלול להותיר טכנולוגיה זו אם לצטט חוקר אמריקאי מפורסם בבחינת "Orphan Technology " בשנים הקרובות.

 

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
27/11/2022
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם שימושך בכלי כלשהו באתר טבעלייף כולל מחשבון הקלוריות וכולל פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.