חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

עדכונים על שיטת CAR או תרפיה של סרטן בעזרת תאי T עם קולטן אנטיגן כימרי חלק ב

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.

 

לקריאת לחלק א’ לחץ כאן

 

סיבוכים זיהומיים של CAR:

מטופלים בשיטת CAR-Ts עלולים להיות חשופים לגורמי-סיכון המחלישים את התגובות החיסוניות התאיות וההומורליות.
במחקר שהתבצע על 60 מטופלים בשיטת axicabtagene ciloleucel (להלן axi-cel) שהיא תרפיה מאושרת של CD19 CAR-T, התגלו 101 אירועי זיהום ב-63% מהמטופלים.
זיהומים אלה היו בדרגות חומרה שונות, שאף הסתיימו במותו של אחד המשתתפים במחקר.
הזיהומים השכיחים ביותר הם בקטריאליים, אך מוכרים גם זיהומים פטרייתיים ונגיפיים. באנליזה רב-משתנית נמצא שסטאטוס ביצועים ירוד, וזיהומים שונים במהלך 30 הימים שלפני ביצוע פרוצדורת CAR, מגבירים את הסיכון של זיהומים במהלך טיפול זה.
מחקר נוסף שכלל 41 מטופלים בשיטת axi-cel מצא שהשכיחות המוערכת של כל אחד מהמטופלים המזוהמים במהלך 12 חודשי טיפול הגיעה ל-89.7% במחקר זה, והם המשיכו לקבל טיפול מניעתי כנגד המזהמים, שנמשך 3 חודשים לאחר טיפול CAR.
למרות טיפול מניעתי זה, אחדים מהמטופלים לקו בזיהום עם pneumocystis jivoverii הגורם לדלקת ריאות או בזיהום עם varicella zoster לאחר 3 חודשים מהפסקת הטיפול המניעתי.
ראיות לתפקוד חיסוני לקוי המתבטא בנויטרופניה עם ספירת נויטרופילים נמוכה מ-1,000 בממ”ק, בתת יצירה של תאי B, וברמת אימונוגלובולינים הנמוכה מ-400 מיליגרם/דציליטר, וכן מספירת תאי +CD4 הנמוכה מ-200 תאים/ממ”ק, כאשר כל אלה תקפים למשך 18 חודשים לאחר טיפול CAR (Wodhikam וחב’ ב-Blood Cancer Journal משנת 2001).

אכן, ציטופניות ממושכות נצפו במטופלים לאחר פרוצדורת CAR-Ts.

 

בניסוי המכונן ZUMA-1 במטופלי axi-cel, נמצא ש-78% מתוכם נמצאו ב-grade 3 או אף למעלה מכך, של נויטרופניה, ו-40% מתוכם אובחנו עם אנמיה ותרומבוציטופניה (Baird וחב’ ב-Blood Advances משנת 2021).
ניסוי זה אישר לאחר מעקב ארוך שאחדות מהציטופניות המוזכרות, עלולות להימשך חודשים לא מעטים לאחר טיפולCAR-Ts (Neelapu וחב’ ב-New England Journal of Medicine משנת 2021), ממצא שאושר גם בניסויים אחרים עם מטופלי CAR-T (Locke וחב’ ב-Lancet Oncology משנת 2019, Jacobson וחב’ ב-Clinical Oncology משנת 2020, ו-Abramson וחב’ ב-Lancet מאותה שנה).

מטופלי CAR-T מוקדמים יותר שעברו טיפולים מורכבים טרם הטיפול ב-CAR, לא תרמו, בלשון המעטה, לבעיית הציטופניה הנצפית לאחר טיפול (Schuster וחב’ ב-New England Journal of Medicine משנת 2019, Schaefer וחב’ ב-Biology of Blood Marrow Transplantaion משנת 2018, ו-Fried וחב’ ב-Bone Marrow Transplantation משנת 2019).
לאחרונה פורסם מסמך המסייע להערכה של טוקסיות המטולוגית לאחר טיפול CAR, הלוקח בחשבון תוצאות ספירת-דם לפני התחלת טיפול CAR, וכן את גורמי הסיכון של המטופלים למצבי דלקת (Nahas וחב’ ב-Leukemia & Lymphoma משנת 2019).
מצבי ציטופניה אלה לרוב מתפוגגים תקופת מה לאחר טיפול CAT-T, אם כי לפעמים יש צורך בהתערבות יותר אגרסיבית על מנת לחלץ מטופלים מציטופניה עיקשת ומתמשכת (Wang וחב’ ב-Ftontiers in Oncology משנת 2021).

 

הניסיון הקליני:

נפח הטיפולים בשיטת CAR-T גדל משמעותית בשנים האחרונות, וכיום ישנן בשוק 6 ערכות מסחריות מאושרות על ידי ה-FDA .
אנטיגן המטרה משתנה עם סוג המחלה, אך באופן כללי, CD19 הוא היעד העיקרי בלימפומות מסוג ALL, וכן בלימפומות תאי B מסוג non-Hodgkin, כאשר במקרים של multiple myeloma היעד העיקרי הואB cell Maturation Antigen (להלן BCMA). יעדים אחרים הנחקרים בימים אלה הם האנטיגנים CD70 ,CD30 ,CD22ו-CD123 בממאירויות המטולוגיות שונות, ו-B7H3 ו-EGFR, במקרים של גידולים סולידיים.

 

לויקמיה לימפובלסטית חריפה (ALL):

זו הממאירות השכיחה ביותר בקרב ילדים, והשנייה בשכיחותה בקרב מבוגרים עם לויקמיה חריפה.
הפרוגנוזה משתנה בהתאם למאפייני המחלה, כאשר מחלה נשנית ועמידה לטיפולים כרוכה בפרוגנוזה גרועה (Godel וחב’ ב-.Hemosphere משנת 2021).
תרפיית CAR-T הראשונה אושרה באוגוסט 2017 על ידי ה-FDA, לבני עד גיל 25 שנה, נקראת Tisagen lecleucel (להלן Tisa-cel ) והיא מיועדת בעיקר לאלה עם ALL של תאי B שעברו relapse או כאלה שאינם מגיבים לתרפיה.
אישור זה התבסס על ניסוי ELIPNA שהוא ניסוי רב-מוסדי, ב-phase 2 , של הנכללים ב-tisa-gel שהם ילדים או מבוגרים צעירים עם B-ALL נשנה או עמיד לתרופות מסוג .CD19
באנליזה של 75 מטופלים שקיבלו עירוי של tisa-gel, שיעור הרמיסיה בפרק זמן של 3 חודשים נקבע כ-81%. כל המטופלים בהם נרשמה תגובה לטיפול נמצאו שליליים למחלה שארית מינימלית (.(minimal residual disease
אם כי נוירוטקסיות נרשמה ב-40% מהמטופלים, כאשר 47% מתוך האחרונים, נזקקו לטיפול ביחידת טיפול נמרץ. עד ממש לאחרונה, תרפיה מסחרית ל-CAR-T הייתה זמינה רק לטיפול בילדים ובמבוגרים צעירים. אך החל מאוקטובר 2021, ה-FDA העניק אישור ל-brexucaptagene autoleucel (להלן brexu-cel)) לטיפול במבוגרים מעל גיל 18 שנה, המאובחנים עם B-ALL עיקש ועמיד לתרופות, זאת בהתבסס על ניסויZUMA-3 (Maude וחב’ ב-Lancet משנת 2021).

 

Brexu-cel אושר בעבר למטופלים עם MCL המכילים את CD19 כאנטיגן קישור בנוסף למקטע .CD28
ה-brexu-cel דומה ל-axi-cel, אך בייצורו הוא כולל צעד נוסף המרחיק מהצירקולציה תאי סרטן המבטאים את האנטיגן CD19 כדי למנוע שפעול אפשרי של CAR-Ts במהלך הייצור ex vivo. ZUMA-3 הוא ניסוי phase 2 רב-מוסדי, שנועד להעריך את יעילות הטיפול ב-brexu-cel במטופלים מבוגרים עם B-ALL ש-44% מתוכם עברו קודם לכן השתלה אלוגנאית. נמצא ש-55 מתוך 71 המטופלים שקיבלו עירוי הגיעו לרמיסיה מוחלטת למשך זמן ממוצע של 12.8 חודשים.
אך למרות כל ההתקדמויות המתוארות, בערך 30-50% מבין החולים עם B-ALL יעברו relapse לאחר טיפול . CD19 CAR-T
בהתייעצות עם הרופא המטפל, 9% מהמטופלים בניסוי ELIANA ו-18% מהמטופלים בניסוי ZUMA-3 החליטו לעבור לטיפול על ידי השתלת תאי גזע אלוגנאים לאחר “כישלון” הטיפול על ידי CAR-T.
אסטרטגיות מבטיחות אחרות כוללות את הפיתוח של CD22 CAR-Ts לאחר תוצאות מאכזבות בטיפול עם D19 CARTs (Kantarjian וחב’ ב-New England Journal of Medicine משנת 2017, ו-Baird וחב’ ב-Blood משנת 2020), או טיפול עוקב עם CD19/CD22 CAR-T (Adeel וחב’ ב-Systemic Review משנת 2021).
בכל מקרה, יש לנטר בקפדנות סטאטוס של מחלה שאריתית מינימלית ( (MRDעל ידי flow cytometry או על ידי שיטה רגישה יותר של ריצוף הדור הבא (next generation sequencing)) על מנת לנבא סיכון של relapse מה שיאפשר התערבות טיפולית מוקדמת.

 

Mutiple myeloma:

MM הוא מפגע נאופלסטי של תאי פלזמה המהווה בערך 10% מכל הממאירויות ההמטולוגיות, ופוגע בעיקר במבוגרים בני 65-74 שנה.
למרות ש-MM עדיין נחשבת למחלה שאינה ניתנת לריפוי, מספרן של תרופות זמינות חדשות גדל מאוד בעשור האחרון, והאריך את תוחלת החיים של המאובחנים עם MM.
למרות זאת, יש עדיין תת-קבוצה של חולים עם MM שמחלתם אינה מגיבה לתרפיה, והם מועמדים טבעיים לטיפול בשיטת .maturation antigen CAR-T
משך ההישרדות הממוצע ללא התקדמות המחלה היה 8.8 חודשים, נוירוטוקסיות לא הייתה שכיחה.
Citacabtagene autoleucel (להלן cita-cel) היא שיטת CAR-T מבטיחה, המכוונת כנגד BCMA והיא נלמדה בסין בניסוי LEGEND-2 ב-phase 1 על פי 80), ובניסוי רב-מוסדי CARTITUDE-1 ב-phase 1/2 בארה”ב ( Zhaoוחב’ ב-Journal of Hematological Oncology משנת 201)).
בניסוי האחרון שכלל 97 מטופלים שחוו קודם לכן תרפיות שונות באגרסיביות, 67% הגיבו באופן מוחלט. בחודש פברואר 2022 העניק ה-FDA אישור ל-cita-cel כטיפול באלה שכבר עברו ארבע או יותר קווי טיפולים.

 

לימפומה non Hodgkin:

לימפומה מפושטת של תאי B גדולים (DLBCL) ). סוג לימפומה זה הוא השכיח ביותר מבין לימפומות non Hodgkin עם שכיחות של 7-8 מקרים לכל 100,000 מה שמהווה 25% מכלל מקרי הלימפומה, ו-30-40% מהמטופלים צפויים לעבור relapse לאחר טיפולי כימו-אימונו-תרפיה (Pulsipher וחב’ ב-Blood Cancer Discovery משנת 2022).
לאלה מהמטופלים הנותרים עמידים לכימותרפיה, או שהם עוברים relapse לאחר השתלת תאי-גזע אוטולוגיים, הטיפול עם CD19-CAR-T שינה מאוד את אופן הטיפולים. לפני הכנסת הטכנולוגיה של תרפיית CAR-T מטופלים אלה המשיכו לקבל כימותרפיה, כטיפול ללא חלופות, מה שהביא למותם של רוב גדול שלהם (Sehn ו-Gascoyne ב-Blood משנת 2015, ו-Friedberg ב-American Society of Hematological Education Program משנת 2011).
שלושה טיפולי CD19-CAR-T אושרו על ידי ה-FDA והם זמינים לחולים עםLBCL לאחר שניים או יותר קווי טיפול סיסטמי: Axi-cel אושר בשנת 2017 בהתבסס על ניסוי ZUMA-1, tisa-cel שאושר בשנת 2018 לטיפול בהתבסס על ניסוי JULIET, והטיפול האחרון שקיבל את אישור ה-FDA בשנת 2018 הוא הטיפול lisocabtagene maruleuce (להלן (liso-cel מבוסס על תוצאות ניסוי TRANSCEND.
שלושת הטיפולים האלה אושרו לחולים עם DLBCL, לחולים עם לימפומה של תאי B בדרגה גבוהה ( ( HGBL) ולחולים עם DLBCL שמקורו בלימפומה פוליקולרית. Axi-cel ו- liso-celאושרו גם לטיפול במקרים של לימפומה של תאי B מדיאסטינלית ראשונית (להלן PMBCL).

 

נמשיך ונדון ב-CAR במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע.
20/11/2022
לקריאת כל הכתבות של פרופ’ בן-עמי סלע לחץ כאן

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם שימושך בכלי כלשהו באתר טבעלייף כולל מחשבון הקלוריות וכולל פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים