פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.
סיבוכים זיהומיים של CAR:
מטופלים בשיטת CAR-Ts עלולים להיות חשופים לגורמי-סיכון המחלישים את התגובות החיסוניות התאיות וההומורליות.
במחקר שהתבצע על 60 מטופלים בשיטת axicabtagene ciloleucel (להלן axi-cel) שהיא תרפיה מאושרת של CD19 CAR-T, התגלו 101 אירועי זיהום ב-63% מהמטופלים.
זיהומים אלה היו בדרגות חומרה שונות, שאף הסתיימו במותו של אחד המשתתפים במחקר.
הזיהומים השכיחים ביותר הם בקטריאליים, אך מוכרים גם זיהומים פטרייתיים ונגיפיים. באנליזה רב-משתנית נמצא שסטאטוס ביצועים ירוד, וזיהומים שונים במהלך 30 הימים שלפני ביצוע פרוצדורת CAR, מגבירים את הסיכון של זיהומים במהלך טיפול זה.
מחקר נוסף שכלל 41 מטופלים בשיטת axi-cel מצא שהשכיחות המוערכת של כל אחד מהמטופלים המזוהמים במהלך 12 חודשי טיפול הגיעה ל-89.7% במחקר זה, והם המשיכו לקבל טיפול מניעתי כנגד המזהמים, שנמשך 3 חודשים לאחר טיפול CAR.
למרות טיפול מניעתי זה, אחדים מהמטופלים לקו בזיהום עם pneumocystis jivoverii הגורם לדלקת ריאות או בזיהום עם varicella zoster לאחר 3 חודשים מהפסקת הטיפול המניעתי.
ראיות לתפקוד חיסוני לקוי המתבטא בנויטרופניה עם ספירת נויטרופילים נמוכה מ-1,000 בממ"ק, בתת יצירה של תאי B, וברמת אימונוגלובולינים הנמוכה מ-400 מיליגרם/דציליטר, וכן מספירת תאי +CD4 הנמוכה מ-200 תאים/ממ"ק, כאשר כל אלה תקפים למשך 18 חודשים לאחר טיפול CAR (Wodhikam וחב' ב-Blood Cancer Journal משנת 2001).
אכן, ציטופניות ממושכות נצפו במטופלים לאחר פרוצדורת CAR-Ts.
בניסוי המכונן ZUMA-1 במטופלי axi-cel, נמצא ש-78% מתוכם נמצאו ב-grade 3 או אף למעלה מכך, של נויטרופניה, ו-40% מתוכם אובחנו עם אנמיה ותרומבוציטופניה (Baird וחב' ב-Blood Advances משנת 2021).
ניסוי זה אישר לאחר מעקב ארוך שאחדות מהציטופניות המוזכרות, עלולות להימשך חודשים לא מעטים לאחר טיפולCAR-Ts (Neelapu וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2021), ממצא שאושר גם בניסויים אחרים עם מטופלי CAR-T (Locke וחב' ב-Lancet Oncology משנת 2019, Jacobson וחב' ב-Clinical Oncology משנת 2020, ו-Abramson וחב' ב-Lancet מאותה שנה).
מטופלי CAR-T מוקדמים יותר שעברו טיפולים מורכבים טרם הטיפול ב-CAR, לא תרמו, בלשון המעטה, לבעיית הציטופניה הנצפית לאחר טיפול (Schuster וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2019, Schaefer וחב' ב-Biology of Blood Marrow Transplantaion משנת 2018, ו-Fried וחב' ב-Bone Marrow Transplantation משנת 2019).
לאחרונה פורסם מסמך המסייע להערכה של טוקסיות המטולוגית לאחר טיפול CAR, הלוקח בחשבון תוצאות ספירת-דם לפני התחלת טיפול CAR, וכן את גורמי הסיכון של המטופלים למצבי דלקת (Nahas וחב' ב-Leukemia & Lymphoma משנת 2019).
מצבי ציטופניה אלה לרוב מתפוגגים תקופת מה לאחר טיפול CAT-T, אם כי לפעמים יש צורך בהתערבות יותר אגרסיבית על מנת לחלץ מטופלים מציטופניה עיקשת ומתמשכת (Wang וחב' ב-Ftontiers in Oncology משנת 2021).
הניסיון הקליני:
נפח הטיפולים בשיטת CAR-T גדל משמעותית בשנים האחרונות, וכיום ישנן בשוק 6 ערכות מסחריות מאושרות על ידי ה-FDA .
אנטיגן המטרה משתנה עם סוג המחלה, אך באופן כללי, CD19 הוא היעד העיקרי בלימפומות מסוג ALL, וכן בלימפומות תאי B מסוג non-Hodgkin, כאשר במקרים של multiple myeloma היעד העיקרי הואB cell Maturation Antigen (להלן BCMA). יעדים אחרים הנחקרים בימים אלה הם האנטיגנים CD70 ,CD30 ,CD22ו-CD123 בממאירויות המטולוגיות שונות, ו-B7H3 ו-EGFR, במקרים של גידולים סולידיים.
לויקמיה לימפובלסטית חריפה (ALL):
זו הממאירות השכיחה ביותר בקרב ילדים, והשנייה בשכיחותה בקרב מבוגרים עם לויקמיה חריפה.
הפרוגנוזה משתנה בהתאם למאפייני המחלה, כאשר מחלה נשנית ועמידה לטיפולים כרוכה בפרוגנוזה גרועה (Godel וחב' ב-.Hemosphere משנת 2021).
תרפיית CAR-T הראשונה אושרה באוגוסט 2017 על ידי ה-FDA, לבני עד גיל 25 שנה, נקראת Tisagen lecleucel (להלן Tisa-cel ) והיא מיועדת בעיקר לאלה עם ALL של תאי B שעברו relapse או כאלה שאינם מגיבים לתרפיה.
אישור זה התבסס על ניסוי ELIPNA שהוא ניסוי רב-מוסדי, ב-phase 2 , של הנכללים ב-tisa-gel שהם ילדים או מבוגרים צעירים עם B-ALL נשנה או עמיד לתרופות מסוג .CD19
באנליזה של 75 מטופלים שקיבלו עירוי של tisa-gel, שיעור הרמיסיה בפרק זמן של 3 חודשים נקבע כ-81%. כל המטופלים בהם נרשמה תגובה לטיפול נמצאו שליליים למחלה שארית מינימלית (.(minimal residual disease
אם כי נוירוטקסיות נרשמה ב-40% מהמטופלים, כאשר 47% מתוך האחרונים, נזקקו לטיפול ביחידת טיפול נמרץ. עד ממש לאחרונה, תרפיה מסחרית ל-CAR-T הייתה זמינה רק לטיפול בילדים ובמבוגרים צעירים. אך החל מאוקטובר 2021, ה-FDA העניק אישור ל-brexucaptagene autoleucel (להלן brexu-cel)) לטיפול במבוגרים מעל גיל 18 שנה, המאובחנים עם B-ALL עיקש ועמיד לתרופות, זאת בהתבסס על ניסויZUMA-3 (Maude וחב' ב-Lancet משנת 2021).
Brexu-cel אושר בעבר למטופלים עם MCL המכילים את CD19 כאנטיגן קישור בנוסף למקטע .CD28
ה-brexu-cel דומה ל-axi-cel, אך בייצורו הוא כולל צעד נוסף המרחיק מהצירקולציה תאי סרטן המבטאים את האנטיגן CD19 כדי למנוע שפעול אפשרי של CAR-Ts במהלך הייצור ex vivo. ZUMA-3 הוא ניסוי phase 2 רב-מוסדי, שנועד להעריך את יעילות הטיפול ב-brexu-cel במטופלים מבוגרים עם B-ALL ש-44% מתוכם עברו קודם לכן השתלה אלוגנאית. נמצא ש-55 מתוך 71 המטופלים שקיבלו עירוי הגיעו לרמיסיה מוחלטת למשך זמן ממוצע של 12.8 חודשים.
אך למרות כל ההתקדמויות המתוארות, בערך 30-50% מבין החולים עם B-ALL יעברו relapse לאחר טיפול . CD19 CAR-T
בהתייעצות עם הרופא המטפל, 9% מהמטופלים בניסוי ELIANA ו-18% מהמטופלים בניסוי ZUMA-3 החליטו לעבור לטיפול על ידי השתלת תאי גזע אלוגנאים לאחר "כישלון" הטיפול על ידי CAR-T.
אסטרטגיות מבטיחות אחרות כוללות את הפיתוח של CD22 CAR-Ts לאחר תוצאות מאכזבות בטיפול עם D19 CARTs (Kantarjian וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2017, ו-Baird וחב' ב-Blood משנת 2020), או טיפול עוקב עם CD19/CD22 CAR-T (Adeel וחב' ב-Systemic Review משנת 2021).
בכל מקרה, יש לנטר בקפדנות סטאטוס של מחלה שאריתית מינימלית ( (MRDעל ידי flow cytometry או על ידי שיטה רגישה יותר של ריצוף הדור הבא (next generation sequencing)) על מנת לנבא סיכון של relapse מה שיאפשר התערבות טיפולית מוקדמת.
Mutiple myeloma:
MM הוא מפגע נאופלסטי של תאי פלזמה המהווה בערך 10% מכל הממאירויות ההמטולוגיות, ופוגע בעיקר במבוגרים בני 65-74 שנה.
למרות ש-MM עדיין נחשבת למחלה שאינה ניתנת לריפוי, מספרן של תרופות זמינות חדשות גדל מאוד בעשור האחרון, והאריך את תוחלת החיים של המאובחנים עם MM.
למרות זאת, יש עדיין תת-קבוצה של חולים עם MM שמחלתם אינה מגיבה לתרפיה, והם מועמדים טבעיים לטיפול בשיטת .maturation antigen CAR-T
משך ההישרדות הממוצע ללא התקדמות המחלה היה 8.8 חודשים, נוירוטוקסיות לא הייתה שכיחה.
Citacabtagene autoleucel (להלן cita-cel) היא שיטת CAR-T מבטיחה, המכוונת כנגד BCMA והיא נלמדה בסין בניסוי LEGEND-2 ב-phase 1 על פי 80), ובניסוי רב-מוסדי CARTITUDE-1 ב-phase 1/2 בארה"ב ( Zhaoוחב' ב-Journal of Hematological Oncology משנת 201)).
בניסוי האחרון שכלל 97 מטופלים שחוו קודם לכן תרפיות שונות באגרסיביות, 67% הגיבו באופן מוחלט. בחודש פברואר 2022 העניק ה-FDA אישור ל-cita-cel כטיפול באלה שכבר עברו ארבע או יותר קווי טיפולים.
לימפומה non Hodgkin:
לימפומה מפושטת של תאי B גדולים (DLBCL) ). סוג לימפומה זה הוא השכיח ביותר מבין לימפומות non Hodgkin עם שכיחות של 7-8 מקרים לכל 100,000 מה שמהווה 25% מכלל מקרי הלימפומה, ו-30-40% מהמטופלים צפויים לעבור relapse לאחר טיפולי כימו-אימונו-תרפיה (Pulsipher וחב' ב-Blood Cancer Discovery משנת 2022).
לאלה מהמטופלים הנותרים עמידים לכימותרפיה, או שהם עוברים relapse לאחר השתלת תאי-גזע אוטולוגיים, הטיפול עם CD19-CAR-T שינה מאוד את אופן הטיפולים. לפני הכנסת הטכנולוגיה של תרפיית CAR-T מטופלים אלה המשיכו לקבל כימותרפיה, כטיפול ללא חלופות, מה שהביא למותם של רוב גדול שלהם (Sehn ו-Gascoyne ב-Blood משנת 2015, ו-Friedberg ב-American Society of Hematological Education Program משנת 2011).
שלושה טיפולי CD19-CAR-T אושרו על ידי ה-FDA והם זמינים לחולים עםLBCL לאחר שניים או יותר קווי טיפול סיסטמי: Axi-cel אושר בשנת 2017 בהתבסס על ניסוי ZUMA-1, tisa-cel שאושר בשנת 2018 לטיפול בהתבסס על ניסוי JULIET, והטיפול האחרון שקיבל את אישור ה-FDA בשנת 2018 הוא הטיפול lisocabtagene maruleuce (להלן (liso-cel מבוסס על תוצאות ניסוי TRANSCEND.
שלושת הטיפולים האלה אושרו לחולים עם DLBCL, לחולים עם לימפומה של תאי B בדרגה גבוהה ( ( HGBL) ולחולים עם DLBCL שמקורו בלימפומה פוליקולרית. Axi-cel ו- liso-celאושרו גם לטיפול במקרים של לימפומה של תאי B מדיאסטינלית ראשונית (להלן PMBCL).
נמשיך ונדון ב-CAR במאמר ההמשך.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
20/11/2022
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
