רופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב. 
אחוזי ההתרחשות של תסמינים אופייניים ב – אזופגיטיס אאוזינופילי – Eosinophilic Esophagitis
הימנעות מפריטי דיאטה מסוימים:
כיוון ש- אזופגיטיס אאוזינופילי – Eosinophilic Esophagitis(להלן אז"א) היא מפגע אלרגי שאינו קשור ל-IgE, הניסיון להרחיק את האלרגנים עשויה להביא לרמיסיה במפגע במטופלים אחדים.
ישנן 3 גישות לתרפיה דיאטטית: דיאטה אלמנטלית (שתייה אקסקלוסיבית של פורמולה שאינה מכילה חלבונים שלמים אלא רק מכילה חומצות אמינו(, אלימינציה של מזון אמפירי, ואלימינציה של מזון אלרגני.
מזון אלמנטלי מורכב מצורת מזון נוזלית המורכבת מחומצות אמינו, שומנים, סוכרים, ויטמינים, וחומרים מזינים הנספחים בקלות. סקירה סיסטמתית עדכנית של 6 מחקרים תצפיתיים שכללו במקובץ 431 משתתפים, דווחה שדיאטה אלמנטלית הייתה כרוכה ברמיסיה היסטולוגית (פחות מ-15 אאוזינופילים בבדיקה מיקרוסקופית בשדה בהגדלה X400) ב93.6% מהמטופלים עם דיאטה זו לעומת רמיסיה ב-13.3% של קבוצת הפלצבו.
יחד עם זאת, טיפול זה נחשב יקר, לא נוח וכרוך במזון שאינו טעים. בנוסף, טיפול דיאטתי זה עלול להיות קשה בצורך לשתות פורמולה ולשמור על משקל הגוף, וכמה מטופלים נדרשים לצינור הזנה בגין בעיות של חוסר ערבות לחך בשתיית פורמולה. בעיה נוספת היא שלאחר סוג הזנה זה, בשעת החזרה למזון רגיל עלולה לגרום לתופעות אלרגיה למזון המתווכת על ידי IgE (Hirano וחב' ב-Gastroenterology משנת 2020).
אלימינציה אמפירית של קבוצות מזון שעלולות להשרות אז"א היא גישה דיאטטית נוספת הגישה השכיחה ביותר היא להימנע מ-6 סוגי מזון הנחשבים כמשרים אפשריים של אז"א: חלב, חיטה, ביצים, אגוזי-עצים ואגוזי אדמה (peanuts), ודגים או צדפות (Gonsalves וחב' ב-Gastroenterology משנת 2012).
סקירה סיסטמטית עדכנית של 9 מחקרים תצפיתיים עם מספר כולל של 633 משתתפים הסובלים מאז"א, מצאה שאלימינציה דיאטטית הייתה כרוכה בתגובה היסטולוגית ב-67.9% מהמשתתפים, בהשוואה לתגובה כזו ב-13.3% ממטופלי פלצבו. מוצרי חלב, חיטה וביצים, נחשבים כסוגי המזון הרלוונטיים ביותר להתרחשות אז"א.
במטופלים המגיבים להימנעות מפריטי מזון אלה, ניתן לחזור בהדרגה ולצרוך אותם. גישה פרקטית של חזרה לדיאטה רגילה היא להתחיל עם מאכלי דגים ואגוזים למיניהם, ולאחר 6 שבועות לבצע בדיקה אנדוסקופית. מטופלים שהגיבו היטב לגישה הדיאטטית וספירת האאוזינופילים שלהם ירדה מתחת ל-15 תאים בשדה, יכולים לחזור לצריכת סויה וביצים.
בהמשך ניתן לחזור לצריכת מזון המבוסס על חיטה, ורק בהמשך לצרוך מוצרי-חלב (Doerfler וחב' ב-Diseases of the Esophagus משנת 2015).
האנדוסקופיות החוזרות, ההיצמדות לדיאטות קפדניות, כמו גם מגבלות דיאטטיות לתקופה ממושכת עלולות להיות מאתגרות וקשות להתמדה עבור המטופלים. לפיכך נלמדו מספר גישות פחות מחמירות עם מגבלות של 4 סוגי מזון (חלב, חיטה, ביצים וקטניות), ואף שני סוגי מזון (חלב וחיטה), ואף סוג מזון אחד (חלב).
גישות מעודכנות אלו היו כרוכות בפחות אנדוסקופיות והן נוחות יותר להתמדה מצד המטופלים.
גישה דיאטטית אחרת היא להשתמש בבדיקות לקביעת אלרגיה על מנת לגלות גירויים אלרגיים פוטנציאליים, על מנת לבצע אלימינציה של אותם פריטי מזון אלרגניים. יחד עם זאת, אז"א אינה מחלה המתווכת על ידי IgE באופן שהבדיקות המקובלות לקביעת אלרגיה לא עברו סטנדרטיזציה במקרים של מחלות שאינן מתווכות על ידי IgE.
סקירה סיסטמתית של 11 מחקרים שכללו 830 מטופלים מאובחנים עם אז"א, מצאה שאלימינציה של סוגי מזון המקובלים כאלרגניים, הביאה לתגובה חיובית של הקלת תסמינים ב-50.8% מהמקרים, בהשוואה ל-13.3% באלה בקבוצת הפלצבו.
מעכבי משאבת הפרוטונים (PPIs):
עד שנת 2018, אנדוסקופיה פלוס ביופסיה הראו שטיפול משך 8 שבועות עם PPIs במינון גבוה (דוגמת omeprazole במינון יומי של 40 מיליגרם), נחשב טיפול סטנדרטי למניעת דלקת בוושט כתוצאה ממחלת רפלוקס ושטי.
יחד עם זאת, אלגוריתם דיאגנוסטי מעודכן משנת 2018, דירג את הטיפול ב-PPIs כחלופה טיפולית באלה עם אז"א (Molina-Infante וחב' ב-Gut משנת 2016, Wen וחב' ב- of Allergy &Clinical Immunology Journal of משנת 2015, ו-Dellon וחב' ב-American Journal of Gastroenterology משנת 2013).
במחלת אז"א יש ל-PPIs השפעות נוגדות דלקת, באופן בלתי תלוי בדיכוי של חומצת קיבה: יש ל-PPIs תכונות נוגדות חמצון דיכוי של תפקוד תאי חיסון והפחתה של הביטוי של ציטוקינים דלקתיים של אפיתל הוושט (Cheng וחב' ב-Gut משנת 2013, ו-Cheng וחב' ב-PLos One משנת 2016).
סקירה סיסטמתית של 23 מחקרים תצפיתיים שכללו במקובץ 1,051 מטופלים עם אז"א, מצאה שהטיפול עם PPIs היה כרוך בתגובה היסטולוגית ב-41.7% מהמטופלים (המוגדרת כפחות ח-15 אאוזינופילים בשדה).
סקירה סיסטמתית מוקדמת יותר ומטה-אנליזה של 33 מחקרים שכללו במקובץ 619 מטופלים, דיווחה על שיפור תסמינים ב-60.8% מהמקרים של חולי אז"א מטופלים עם PPIs, אם כי נמצאה הטרוגניות ניכרת באנליזות של מחקרים אלה (Lucendo וחב' ב-Clinical Gastroenterology & Hepatology משנת 2016).
הטיפול עם PPIs הוא טיפול קו-ראשון סביר במקרים של אז"א בהתחשב במחירו הנמוך, הסובלנות כלפיו, הפרופיל הבטיחותי הטוב, ונוחיות הטיפול.
נראה שלא קיים הבדל ביעילות בין סוגי PPI שונים או בין טיפול חד יומי או דו-יומי ב-PPIs. יחד עם זאת, טיפול ב-PPIs פחות יעיל במטופלים שלא הגיבו לטיפול טופיקלי בקורטיקוסטרואידים או לטיפול דיאטטי, או במטופלים עם היצרות פיברוטית של הוושט (Laserna-Mendieta וחב' ב-Aliment Pharmacology Therapy משנת 2020).
עם זאת קיימים נזקים פוטנציאליים של טיפול ממושך עם PPIs כגון דלקת ריאות, שיטיון, אוטם שריר לב, מחלת כליות כרונית, שברי עצמות, זיהומים אנטריים, שגשוג חיידקים במעי הדק, זיהום עם Clostridium difficile, ואנמיה על רקע חסר במיקרו-נוטריאנטים.
יחד עם זאת, הראיות אינן מבוססות דיין לאשש קשר בין PPIs לבין נזקים פוטנציאלים אלה, כאשר רבים מנזקים אלה קטנים בהיקפם (עם סיכון מוחלט הנע בין 0.3-1.5% לשנה) (על פי Freedberg ב-Gastroenterology משנת 2017).
ניסוי קליני אקראי לבחינת הבטיחות שנמשך 3 שנים וכלל 17,598 משתתפים עם מחלה קרדיו-וסקולרית יציבה או עם מחלת עורקים היקפית, שטופלו עם rivaroxaban או עם אספירין, לא נמצא הבדל בתופעות הלוואי בין שני התכשירים הללו, פרט לזיהומים אנטריים ב-1.4% מהמטופלים עם PPI לעומת 1.0% במטופלי פלצבו.
טיפול טופיקלי על ידי בליעה של PPI:
נכון להיום קורטיקו-סטרואידים נחשבים עמוד התווך של התרפיה במקרים של אז"א, אם כי עדיין אין פורמולציות המאושרות על ידי ה-FDA לטיפול ב-אז"א.
ניסוי קליני כפול-סמיות עדכני בו חולקו באקראי 111 מבוגרים שאובחנו לאחרונה עם אז"א, לכאלה שטופלו עם fluticasone שנבלע פעמיים ביום במינון של 880 מיקרוגרם, או עם משאף פומי של budesonide פעמיים ביום במינון של 1 מיליגרם למשך 8 שבועות.
השיא במספר האאוזינופילים שנמנו, פחת מ-73 ל-15 תאים בשדה המיקרוסקופ בהגדלה X400 בקבוצת המטופלים עם budesonide, ופחת מ-77 אאוזינופילים ל-21 בקבוצת המטופלים עם fluticasone.
רמיסיה היסטולוגית (של פחות מ-15 אאזינופילים בשדה) הושגה ב-71% מבין המטופלים עם budesonide, וב-64% מבין המטופלים עם fluticasone. לא נרשם הבדל משמעותי סטטיסטית בתסמין כגון קשיי בליעת מזון (dysphagia) בין שתי קבוצות הטיפול.
טיפול עם טבליות Budesonideהביא לשיפור ביכולת ההתרחבות של הוושט בחולים עם דלקת אאזינופילית של הוושט, עם שיפור נוסף במהלך שלב התחזוק, מה שעולה מנתונים שהוצגו במהלך כנס ה-UEG Week באוגוסט 2021.
במחקר תחת הכותרת EOS-1 חולקו באקראי 88 מבוגרים עם דלקת וושט אאזינופילית פעילה לטיפול ב- Budesonide במשך שישה שבועות (59 מטופלים) או פלצבו (29 מטופלים), אשר ניתנו פעמיים ביום.
במחקר תחת הכותרת EOS-2, 204 חולקו באקראי מבוגרים עם דלקת אאזינופילית של הוושט המצויים ברמיסיה קלינית והיסטולוגית ל-48 שבועות של טיפול פעמיים ביום עם Budesonide במינון 1 מיליגרם (68 חולים), לאלה שטופלו פעמיים ביום עם Budesonide במינון 0.5 מיליגרם (68 חולים), או לאלה שטופלו פעמיים ביום עם פלצבו, (68 חולים). נעשה שימוש בטכנולוגיית Endoluminal Functional Lumen Imaging Probe להערכת יכולת ההתרחבות של הוושט ב-22 משתתפים במחקר EOS-1 וב-38 משתתפים במחקר EOS-2 בתחילת המחקר ובתום הטיפול.
נתוני 2 מחקרים אלה מצאו שחלה עליה משמעותית ביכולת ההתרחבות של הוושט מתחילת המחקר עם טיפול בן שישה שבועות להשגת הפוגה עם Budesonide במינון 1 מיליגרם פעמיים ביום, בהשוואה לפלצבו (p=0.004). במהלך טיפול בן 48 שבועות לשמירת הרמיסיה, יכולת ההתרחבות של הוושט השתפרה עוד עם טיפול פעמיים ביום עם Budesonide במינון 1 מיליגרם, ועם Budesonide במינון 0.5 מיליגרם, פעמיים ביום, בהשוואה לשינויים שתוארו במטופלי פלצבו (p=0.021).
טיפול במשך שישה שבועות בטבליות Budesonide במינון 1 מיליגרם הראה יעילות גבוהה בשיפור יכולת ההתרחבות של הוושט, בהשוואה לפלצבו במבוגרים עם דלקת אאזנופילית פעילה של הוושט. יכולת התרחבות הוושט השתפרה עוד במהלך שלב התחזוק של הטיפול תחת טיפול ב- Budesonide במינון 0.5 או 1 מיליגרם, פעמיים ביום. מנגד, בקרב אלו בזרוע הפלצבו יכולת התרחבות הוושט הייתה ירודה משמעותית עם הישנות פעילות דלקת אאזנופילית בוושט.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
21/11/2021
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
