חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

עדכונים על מפגע ששמו לא מוכר לרבים: אזופגיטיס אאוזינופילי Eosinophilic Esophagitis – חלק א

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.

 

אזופגיטיס אאוזינופילי (להלן אז”א) הוא מפגע דלקתי כרוני הפוגע בוושט, ושכיחותו השנתית היא 7.7 מקרים ל-100,000 במבוגרים, כאשר באירופה ובאמריקה הצפונית סובלים ממנו בכל עת נתונה 34.4 לכל 100,000 מבוגרים (dellon ו-Hirano ב-Gastroenterology משנת 2018, ו-Navarro וחב’ ב-Alilment Pharmacology & Therapy משנת 2019).

 

האבחון של אז”א:

בהתבסס על נתוני הכינוס הבינלאומי AGREE, אז”א מוגדר על פי תסמיני בעיות בתפקוד הוושט כגון הקאות, קשיי בליעה (דיספגיה), וקשיי אכילה במטופל שביופסיה ושטית מדגימה לפחות 15 אאוזינופילים בשדה מיקרוסקופ בעוצמה גבוהה (X400), כאשר נשללים מצבים אחרים כמחלת רפלוקס של הוושט, וסקוליטיס, מחלת קרוהן, מצבי רגישות-יתר לתרופות מסוימות, תסמונת Ehlers-Danlos (פגיעה ברקמות חיבור כתוצאה מקולאגן פגום), תסמונת היפר-אאוזינופילית (עם למעלה מ-300 אאוזינופילים/ממ”ק דם), או אכלזיה (שהיא תרחיש בו האזור הרחיקני (דיסטלי) של הוושט לא עובר הרפייה בעת מעבר פריסטלטיקה ושטית, הוא מתכווץ ולמעשה נחסם כאשר מתחיל הגל הפריסטלטי וכך נוצרת חסימה מכנית של מעבר מזון ודיספגיה).

 

פתו-פיזיולוגיה של המחלה:

הבנת הפתו-פיזיולוגיה של אז”א לוקה בחסר. באלה הנפגעים מתרחיש זה, חשיפה לפריטי מזון שכיחים בדיאטה, כמו חלב או חיטה, כרוכה בהסננה לתוך רירית הוושט של אוכלוסייה מעורבת של גרנולוציטים (אאוזינופילים, תאי-פיטום, ובזופילים) והתהליך הדלקתי שמתהווה פוגע בשלמות המחסום האפיתליאלי וברירית הוושט (Moti וחב’ ב-Nature Medicine משנת 2013, ו-Aceves וחב’ ב-Journal of Allergy & Clinical Immunology משנת 2010).

 

גנטיקה וגורמים סביבתיים:

אז”א שכיחה יותר בקרב אלה שהם בני משפחה מקרבה ראשונה למאובחנים עם המפגע הזה, בהשוואה לאוכלוסייה הכללית (Alexander וחב’ ב-Journal of Allergy & Clinical Immunology משנת 2014).מחקרים גנומיים זיהו 31 גנים “מועמדים” כולל TSLP ,CAPN14 ו-EMSY הכרוכים באז”א (Rothenberg וחב’ ב-Nature Genetics משנת 2010, Sleiman וחב’ ב-Nature Communication משנת 2014, Sherrill וחב’ ב-Gastroenterology North America & Clinics משנת 2014, ו-Kottyan וחב’ ב-Journal of Allergy & Clinical Immunoogy משנת 2020).
בנוסף לגורמי סיכון גנטיים אלה, גורמים סביבתיים בלתי מזוהים בעיקר בשנות החיים הראשונות כרוכים בהתפתחות של אז”א. במחקרים בקרב תאומים, השכיחות של אז”א בתאומים זהים של חולה עם אז”א הייתה 41%, ובתאומים לא זהים שכיחות המחלה עמדה על 24%.
הסיכון לחלות בקרב אחאים שאינם תאומים שהם צאצאים של חולה ב-אז”א הוא 2.4%, ב-4 מתוך 5 מחקרים תצפיתיים נמצא שחשיפה מוקדמת לאנטיביוטיקה בתינוקות, מגבירה את הסיכון להתפתחות אז”א (Jensen ו-Dellon ב-Journal of Allergy & Clinical Immunology משנת 2018).
לא ברור עדיין האם המיקרוביוטה של הוושט תורמת לפתוגניות של המחלה (Muir וחב’ ב-Allergy משנת 2016).

 

התסמינים הקליניים:

סוג התסמינים הקליניים בהופעת המחלה משתנה בתלות בגיל הופעת המחלה. תינוקות או ילדים בגיל הרך צפויים יותר לתסמינים לא-ספציפיים כגון פיגור בגדילה, הפרעות אכילה, הקאות, איבוד משקל ותחושות צריבה ברום הבטן (heartburn). במתבגרים ובמבוגרים התסמינים כרוכים יותר בפיברוזיס בוושט, כאשר 70% מהמבוגרים סובלים מקשיי בליעה, וב-30% מתוכם מוצאים חסימה של מעבר מזון (Dellon וחב’ ב-Clinical Gastroenterology & Hepatology משנת 2009).

 

בערך ב-50% מהמטופלים עם מצב חירום של חסימת מעבר מזון הזקוקים לטיפול אנדוסקופי להסרת חסימה זו, מדובר בחולים עם אז”א (Hiremath וחב’ ב-Digestive Disease Science משנת 2015, ו-Chang וחב’ Disease Esophagus משנת 2019).
בחולים עם אז”א שהדלקת בהם אינה מטופלת זמן ממושך, יש שכיחות גבוהה יותר של פיברוזיס של הוושט, בעיות בליעה וחסימת מעבר מזון (Schoepfer וחב’ ב-Gastroenterology משנת 2013). מדגם של 721 חולי אז”א בהולנד מצא שמטופלים עם תסמינים של אז”א לתקופה של למעלה מ-21 שנים בעת אבחון המפגע, ב-52% מתוכם נצפתה היצרות של הוושט, וב-57% מתוכם הייתה חסימת מעבר מזון.
לעומת זאת, במטופלים שסבלו מתסמינים רק שנתיים טרם אבחון המפגע, ממצאי היצרות הוושט וחסימת מעבר המזון היו רק 19% ו-24%, בהתאמה. הוערך שכל שנה שחולפת ללא טיפול מגבירה ב-9% את הסיכון להיווצרות היצרות הוושט (Varmers וחב’ ב-American Journal of Gastroenterology משנת 2018). מטופלים עם אז”א משנים באופן אופייני את הרגלי האכילה שלהם בלעיסה ממושכת יותר, בבחירה של מזון רך יותר ובשתייה מרובה יותר בזמן הארוחה. התנהגות זו עלולה תורמת לעיכוב באבחון אז”א. אכן, מבורים עם אז”א מאובחנים רק לאחר 7 שנים בממוצע מהופעת התסמינים.

 

האבחון של אז”א:

אבחון מפגע זה דורש אנדוסקופיה וביופסיה. ממצאים אנדוסקופיים כוללים קמטים המופיעים כפסים אנכיים ברירית הוושט, טבעות קונצנטריות של קמטים בוושט, אקסודטים המופיעים כרבדים לבנים, ובצקת של רירית הוושט (Hirano וחב’ ב-Gut משנת 2013).
הקולג’ האמריקני לגסטרואנטרולוגיה ממליץ על ביצוע של לפחות 6 ביופסיות באזורי הוושט הקריבניים (פרוסימליים) והרחיקניים (דיסטלים) בכל נבדק החשוד לאז”א.
יחד עם זאת, ב-10-25% מהנבדקים המאובחנים עם אז”א האנדוסקופיה מראה וושט תקינה (Dellon וחב’ ב-American Journal of Gastroenterology משנת 2013).
אך אפילו ממצאים ויזואליים באנדוסקופיה, מחייבים ביצוע בדיקה היסטולוגית הנחשבת “מדד הזהב” באבחון אז”א.

נכון להיום זיהוי של 15 אאוזינופילים בהגדלה של X400 במיקרוסקופ נדרש לאבחון המפגע, ממצא על רגישות של 100% וספציפיות של 96% באבחון המפגע (Dellon וחב’ ב-Mod Pathology משנת 2015).
המטרה של התרפיה במפגע זה היא בשיפור התסמינים והפחתת מספר האאוזינופילים לפחות מ-15 לשדה.

אנדוסקופיה של אז”א:
תמונה שמאלית -אפיתל נורמלי של הוושט עם התמיינות של תאי קשקש לומינליים, והיעדר דלקת. תמונה ימנית – רירית ושט באז”א עם פפולות מוארכות, היפרפלזיה של תאים בזליים, הסננה של אאוזינופילים, מיקרו-אבצס של אאוזינופילים וספונגיוזיס אפיתליאלי.

 

שיטות אבחוניות חדשות:

תסמינים של קשיי אכילה וקשיי בליעה אינם אינדיקטורים אמינים של פעילות אז”א, והתפוגגות תסמינים אלה אינה מבטאת בהכרח רמיסיה של אז”א (Safroneeva וחב’ ב-Gastroenterology משנת 2016).
בה בשעה שלא הוכח בניסויים קליניים שביצוע בדיקות אנדוסקופיה סדרתיות משפר את רגישות אבחון המפגע, כן מומלץ שמעקב אנדוסקופי יתבצע לאחר התחלת תרפיה של מקרי אז”א כדי להיווכח האם יש רמיסיה היסטולוגית. בנוסף, חיוני לוודא שהרמיסיה נשמרת, כיוון שדלקת פעילה בוושט כרוכה בפיברוזיס ובהיצרות הוושט.
מחקר רטרוספקטיבי של 200 מבוגרים עם אז”א, מצא שפרק זמן ממושך יותר של אי-טיפול היה כרוך בהתרחשות גדולה יותר של פיברוזיס. מטופלים עם פחות משנתיים של אי-טיפול, היו בעלי 17.2% של היצרות ושטית, בעוד שחולי אז”א לא מטופלים לאורך תקופה ש 5-8 שנים, היו בעלי 39.9% של היצרות ושטית.
מאובחני אז”א שלא טופלו משך 20 שנה ומעלה, חוו 70.8% של היצרות ושטית. השיטות העדכניות והבלתי-חודרניות מודדות את פעילות המחלה ללא צורך בפרוצדורת אנדוסקופיה בהרדמה.

 

גישה לא-חודרנית לאשש את פעילות המחלה כורכת שימוש בקפסולה המכילה רשת ספוגית המחוברת לחוט.
הקפסולה נבלעת על ידי הנבדק כאשר החוט מוחזק מחוץ לפה. ברגע שהקפסולה מתמוססת מתרחבת הרשת הספוגית בנפחה ונמשכת אל מחוץ לפה.
בתהליך זה הרשת הספוגית מקרצפת את רירית הוושט, והחומר שנאסף מקובע בפורמלין לצורך של אנליזה היסטולוגית.
מחקר רב-מוסדי הדגים שב-102 מתוך 105 מאובחנים עם אז”א, שיטת הקפסולה הפיקה תוצאות ראויות ביעילות של 75% ובספציפיות של 86% באבחון של אז”א פעילה, כפי שנקבע בשיטות המקובלות של ספירת אאוזינופילים במיקרוסקופ או על ידי ביופסיה של הוושט (Katzka וחב’ ב-American Journal of Gastroenterology משנת 2017).

 

בשונה משיטת הקפסולה הקשורה לחוט ונבלעת על ידי הנבדק, קיימת גם שיטת “חוט אזופגאלי סופח” הנבלע על ידי הנבדק ומוחזק בתוך הוושט למשך שעה אחת ואז נמשך החוצה.
בניגוד לשיטת הקפסולה המכילה רשת ספוגית האוספת חומר וושטי, שיטת החוט הוושטי מבוססת על ספיחה של הפרשות וושטיות על ידי החוט הסופח.
במחקר שכלל 134 מטופלים, אנליזה של חלבונים המופיעים בגרנולות הושטיות ושל ציטוקינים שנספחו על ידי “החוט הסופח” נמצאה בעלת רגישות של 80% וספציפיות של 75% באישוש של מחלת אז”א פעילה, בהתאם לתוצאות ספירת אאוזינופילים וביצוע ביופסיה (Ackerman וחב’ ב-American Journal of Gastroenterology משנת 2019).

אנדוסקופיה דרך האף (transnasal) צריכה להתבצע ללא הרדמה קלה (סדציה), ומתבצעת על ידי החדרה של אנדוסקופ דק דרך הנחיריים אל הוושט לצורך ביצוע הביופסיה.
פרוצדורה זו יכולה להתבצע בילדים בני 6 שנים, ולהיעזר במשקפי מגן וירטואליים (goggles) על מנת להסיח את דעתם של הילדים מעצם הפרוצדורה (Nguyen וחב’ ב-Clinical Gastroenterology & Hepatology משנת 2019).

 

גישות לבחינת תפקוד הוושט:

קביעה איזה מהמטופלים הוא בעל וושט עם קוטר צר, או מה שקרוי fibrostenotic type, אפשרית או על ידי בחינה גנטית או על ידי שימוש בשיטות יותר חודרניות. פותח פאנל לביצוע PCR של 96 גנים שיכול להבדיל בין אלה עם אז”א לעומת ביקורת בריאה (Wen ו-Rothenberg ב-Frontiers in Medicine משנת 2017, ו-Shoda וחב’ ב-Lancet Gastroenterology & Hepatology משנת 2018).

 

במחקר שכלל 285 מטופלים, אלה מתוכם שנבדקו על ידי הפאנל המדובר נמצאו בעלי סיכון הגדול פי 8 להיכלל בקבוצה הפיברו-סטנוטית, או בעלי סיכון הגדול פי 2.8 להיכלל בקבוצה הדלקתית העמידה לטיפול בסטרואידים, בהתבסס על ביטוי גני ברקמת הוושט.
קיימת גם שיטת FLIP להדמיה של נהור (lumen) של הוושט על ידי גָּשׁוֹשִׁית (probe) שאושרה על ידי ה-FDA ככלי מדידה תוך הרדמה קלה של האזור העליון של הוושט.
שיטת FLIP עושה שימוש בבלון המתנפח בוושט ומודד את הלחץ והקוטר של הוושט לאורך 16 ס”מ של נהור הוושט, על מנת לקבוע את מידת ההתנפחות של הוושט ותגובתו למעבר מזון (Menard-Katcher וחב’ ב-Gastroenterology משנת 2018, Hassan וחב’ ב-Journal of Pediatric Gastroenterology & Nutrition משנת 2019, ו-Carlson וחב’ ב-Neurogastroenterology & Motility משנת 2016).

מדידות FLIP בילדים ובמבוגרים הדגימו שמטופלים עם היסטוריה של חסימות מזון הם בעלי התרחבות וושט פחותה מזו של אלה ללא בעיות דומות.
באופן ספציפי, אלה עם חסימות מזון הראו התרחבות וושט של 113 ממ”ר בממוצע, לעומת אלה ללא סיבוכי אכילה עם יכות התרחבות וושט של 228 ממ”ר בממוצע (Nicodeme וחב’ ב-Clinical Gastroenterology & Hepatology משנת 2013).

 

שיטות תרפיה של אז”א:

נכון להיום אין המלצות טיפוליות של ה-FDA במקרי אז”א. התרפיות צריכות להיבחר על בסיס יעילותן, נוחיות מתן התרופה, עלויות הטיפול, והעדפת המטופל.

 

להלן החלופות הטיפוליות במקרי אז”א:

א) מעכבי משאבת הפרוטונים (PPI):

טיפול עם omeprazole או שווה ערך שלו, במינון של 20 מיליגרם פעמיים ביום, או טיפול עם pantoprazole במינון של 40 מיליגרם פעמיים ביום, או טיפול עם lansoprazole במינון של 30 מיליגרם פעמיים ביום, או טיפול עם rabeprazole במינון של 20 מיליגרם פעמיים ביום.
באשר לתגובה ההיסטולוגית לטיפול ב-PPI, סקירה סיסטמטית של נתונים שנאספו מ-1,051 מטופלים, מצאה תגובה ב-41.7% מתוכם, בהשוואה לתגובה היסטולוגית ב-13.3% מבין מטופלי פלצבו (Rank וחב’ ב-Gasrroenterology משנת 2020).

תופעות הלוואי של טיפולים ב-PPI הן כדלקמן: כאבי ראש ושלשולים בפחות מ-5% מהמטופלים (על פי Katzka ו-Kahrilas באותו כתב-עת משנת 2020); זיהומים אנטריים ב-1.4% במעקב של 53,152 שנות-נבדקים (Moayyedi וחב’ באותו כתב-עת משנת 2019; מחלת כליות כרונית ב-0.1-0.3% מהמטופלים לשנה; שברי עצם ב-0.1-0.5% מהמטופלים לשנה; שיטיון ב-0.07-1.5% מהמטופלים לשנה.
יתרונות הטיפול ב-PPI בעלותם הנמוכה, זמינותם, נטילתם הקלה והסובלנות שמגלים לטיפול.

 

ב) טיפול טופיקלי עם קורטיקו-סטרואידים:

טיפול עם fluticasone במינון של 440-880 מיקרוגרם פעמיים ביום, או טיפול עם budesonide במינון 1-2 מיליגרם פעמיים ביום.
באשר לתגובה ההיסטולוגית של הטיפול בקורטיקו-סטרואידים, נמצאה ב-8 ניסויים קליניים אקראיים תגובה כזו ב-64.9% מבין 437 מטופלים לעומת תגובה דומה ב-13.3% מהמטופלים בפלצבו. תופעות לוואי לטיפול זה כוללות זיהום הוושט בקנדידה ב-12-16% מהמטופלים, וכן פַּטֶּרֶת הַפֶּה ב-2-3% מהמטופלים (Dellon וחב’ ב-Gastoenterology משנת 2019).

 

ג) דיאטה אלמנטלית:

דיאטה המבוססת על פורמולה סינתטית של חומצות אמינו, המורכבת מאבות המזון שמפורקים לאבני היסוד שלהם ומוכנים לספיגה, דבר המקל את פעולת העיכול. תוצאות הטיפול מפחיתות תסמינים ושטיים על סמך 6 ניסויים תצפיתיים ב-93.6% מביו 431 מטופלים עם אז”א לעומת תגובה מיטיבה של 13.3% במטופלים עם פלצבו.
אין לטיפול זה תופעות לוואי, אך היא יקרה יחסית, היא ערבה לחך, אך כאשר חוזרים לדיאטה רגילה היא עלולה להגביר אלרגיה מפעילות IgE.
ד) דיאטה המבוססת על הימנעות מ-6 פריטי מזון: אלימינציה של חלב, חיטה, סויה, ביצים אגוזים ודגים/מאכלי ים. תוצאות שיטה זו נתנו תגובה היסטולוגית ב-67.9% מהנוקטים בדיאטה זו על בסיס 9 מחקרים תצפיתיים ב-633 מטופלים, בהשוואה לתגובה ב-13.3% במטופלי פלצבו. החיסרון בגישה זו שהמטופלים בה חייבים להיות בדרגת מוטיבציה גבוהה להתמיד בה, שכן מדובר בהסרת פריטי מזון מאוד מרכזיים.

 

נמשיך ונדון באזופגיטיס אאוזינופילי במאמר ההמשך.
בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע.
14/11/2021
לקריאת כל הכתבות של פרופ’ בן-עמי סלע לחץ כאן

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים