עדכונים על מיגרנה: כאבי הראש העיקשים שלעתים משביתים אותנו לשעות אחדות, חלק ג`.

פרופ' בן-עמי סלע המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, 
תל-השומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה, פקולטה
לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק ב'
לחץ כאן     לקריאת חלק א' לחץ כאן

תרפיה מניעתית במיגרנה:
ההחלטה להתחיל בתרפיה מניעתית צריכה להתבסס על מספר גורמים הכולל את
תדירות ההתקפים וחומרתם, התגובה לתרופות לטיפול במיגרנה חריפה, ומצבים קליניים
המתרחשים במקביל.
מקובל שיש לשקול טיפול מניעתי אם התקפי מיגרנה מתרחשים לפחות אחת לשבוע, או 4 או
יותר ימים בחודש. זיהוי טיפול מניעתי שהוא גם יעיל וגם כרוך בתופעות לוואי קלות,
מהווה עדיין אתגר פרמצבטי. כל התרופות הזמינות כיום לטיפול מניעתי במיגרנה, פותחו
במקור לאינדיקציות אחרות, ואומצו רק באופן משני כטיפול במיגרנה. תכשירים נוגדי יתר
לחץ-דם כגון חוסמי β-אדרנרגיים ו-candesartan, תכשירים נוגדי-פרכוסים
כגון topiramate ו-divalproex sodium ותכשירים נוגדי דיכאון תלת-ציקליים (amitriptyline ו-nortriptyline) נחשבים תכשירים
סטנדרטיים לטיפול מניעתי במיגרנה. 

להלן רשימה של טיפולים מניעתיים נבחרים במיגרנה:
א) נוגדי דיכאון תלת-ציקליים (amitriptyline ו-nortriptyline) במינון נמוך של 10-50
מיליגרם, עם תופעות לוואי שכיחות כגון יובש בפה, עלייה במשקל, אצירת שתן (Pringsheim וחב' ב-Canadian Journal of Neurological
Science משנת 2012). 

ב) חוסמי β (metoprolol ,nadolol,propranolol  ו-timolol) מפחיתים בממוצע 0.4 ימי סבל ממיגרנה בחודש. תופעות לוואי שכיחות
כגון תת לחץ-דם, פגיעה בתפקוד מיני (Linde ו-Rossnagel ב-Cochrane Database Systemic Review משנת 2004, ו-Stovner וחב' ב-Cephalalgia משנת 2014).

ג) תכשירים למניעת פרכוסים (topiramate) מפחיתים בממוצע 1.1-1.3
ימים של מיגרנה אפיזודית בחודש, או מפחיתים 1.5-3.3 ימים של מיגרנה כרונית בחודש.
תופעות לוואי שכיחות הן חישות מדומות (פרסטזיות), עלייה במשקל, פגיעה בתפקוד
קוגניטיבי, דיכאון. תכשיר למניעת פרכוסים נוסף, divalproex sodium, מפחית בממוצע 2.6 ימי מיגרנה או 0.6-3.4
התקפי מיגרנה בחודש. תופעות הלוואי השכיחות של התכשיר האחרון הן רעד, עלייה במשקל,
נשירת שיער, ומומים בצינור העצבי בעוברים בצריכת תכשיר זה בהריון. תופעות לוואי
אלו מגבילות את השימוש בתכשיר זה (Linde וחב' ב-Cochrane Database Systemic
Review משנת 2013).

ד) Candesartan מפחית בממוצע 0.6-1.1 ימי מיגרנה בחודש.
גורם לתחושת טשטוש, אך תופעת לוואי זו נחשבת סבילה.

ה) Flunarizine מקובל בעיקר באירופה. מפחית בממוצע 1.2-1.8
ימי מיגרנה בחודש, אך עלול לגרום לעלייה במשקל, לדיכאון ולתחושת רדימוּת קלה. 

ו) Botulinum
toxins כגון onabotulinumtoxinA ניתן בהזרקה תת-עורית ומאושר לשימוש למקרים
של מיגרנה כרונית, מפחית בממוצע 1.4-2.3 ימי מיגרנה בחודש, ותופעות הלוואי חולשת
שרירים וכאבי ראש קלים (Aurora וחב' ב-Cephalalgia משנת 2010).. 

ז) נוגדנים חד-שבטיים המכוונים כנגד CGRP או Calcitonin gene-related peptide או כנגד הקולטן שלו. נוגדנים אלה (eptinezumab, erenumab, fremanezumab ו-galcnezumab) נמצאים עדיין בשלבי
ניסויים, אם כי מספר ניסויי phase III כבר הושלמו).
נמצא בניסויים אלה שנוגדנים אלה מפחיתים בממוצע בחודש 1.0-1.2 ימי כאבי ראש
מיגרניים, מפחיתים בממוצע 2.8 ימים עם התקפי מיגרנה אפיזודיים בתדירות גבוהה,
מפחיתים בממוצע 2.5 ימים עם כאבי-ראש מיגרניים כרוניים מדי חודש. הטיפול ניתן
בהזרקה תת-עורית או תוך-ורידית אחת ל-1-3 חודשים, עם תגובה ב-75-100% מהמקרים (Hou וחב' ב-Journal of Headache Pain משנת 2017, ו-Tepper וחב' ב-Lancet Neurology משנת 2017).

ח) גירוי של העצב ה-supraorbital: שימוש ב-Cefaly deice לגירוי העצב הטריגמינאלי החיצוני המתחבר
לעצב הסופרה-אורביטלי. אל המצח מצמידים אלקטרודה כאשר מתקן ה-Cefaly מחובר באופן מגנטי לאלקטרודה דרכה ניתן להעביר מיקרו-פעימות (pulses) מדויקות לטיפול במיגרנה. טיפול יומי זה למשך 20 דקות, מפחית
בממוצע 2.1 ימי מיגרנה בחודש ללא תופעות לוואי (Schoenen וחב' ב-Neurology משנת 2013).
למרות שלחלק מהמטופלים תכשירים אלה עשויים להיות מאוד יעילים, ההבדל הממוצע במספר
הימים עם כאבי ראש מדי חודש, בין המטופלים באופן מניעתי לבין מטופלי פלצבו, היה
קטן יחסית בניסויים הקליניים (Silberstein וחב' ב-Neurology משנת 2012). למרות שברוב המקרים המטופלים
מדווחים על תופעות לוואי בתחילת הטיפול שנחלשות עם הזמן, ההיענות והדבקות בטיפולים
אלה דלה באופן כללי (Hepp וחב' ב-Cephalalgia משנת 2015).

גישות "נוירו-מוֹדוּלטוריות" מבוססות על הגישה שניתן למנוע
מיגרנה על ידי גירוי של המוח או של עצבים היקפיים, מהוות טיפולים פוטנציאליים
אחרים.
גירוי מגנטי חד-פעימתי אושר לאחרונה על ידי ה-FDA לטיפול במיגרנה חריפה, וכן כטיפול מניעתי, בעוד שגירוי של העצב
הסופרה-אורביטלי אושר לטיפול מניעתי. אך עדיין מוקדם לקבוע האם לגישה האחרונה יש
יתרון על הטיפולים הפרמאקולוגיים.

OnabotulinumtoxinA אושר על ידי ה-FDA כטיפול למניעת מיגרנה כרונית, המוגדרת ככאבי ראש הפוקדים יותר
מ-15 יום בחודש, עם מאפיינים של מיגרנה לפחות ב-8 מתוך 15 ימים אלה. אם אין מנבאים
ברורים לתגובה הטיפולית של תכשירים מניעתיים אלה, הבחירה לאיזה מהם יש עדיפות
מבוססת על פרופיל תופעות הלוואי ועל נתונים קליניים נלווים או קיימים בו-זמנית.
לדוגמה, למטופלים הסובלים מיתר לחץ-דם יש עדיפות לשימוש בחוסם βי או candesartan; לאלה עם נדודי שינה כדאי להעדיף נוגדי
דיכאון תלת-ציקליים, ולמטופלים הסובלים מהשמנת-יתר יש להעדיף topiramate.

תחומי אי-ודאות:
הסיבות למיגרנה נותרו עלומות ומובנות רק באופן חלקי. למרות שמיגרנה
מופיעה לעתים במספר פרטים באותה משפחה, אין בסיס גנטי ידוע לתרחיש זה. מחקרים
באוכלוסיות, גילו לפחות 38 פולימורפיזמים גניים שונים, הכרוכים במיגרנה אך תרומת
פולימורפיזמים אלה בחולים הסובלים ממיגרנה אינה ברורה (Gormley וחב' ב-Nature Genetics משנת 2016).  

האופי והמקור של תווכים נוירוכימיים שעלולים לאתחל התקפי מיגרנה
נחקרים באופן פעיל. מיגרנה כרוכה בהפרשה של מספר נוירוטרנסמיטרים וחומרים
נוירו-מודולטוריים, כולל הנוירופפטידים CGRP או calcitonin gene-related peptide (על פי Goadsby וחב' ב-Annals ii Neurology משנת 1990), ו-PACAP או Pituitary adenylate cyclase-activating peptide (על פי Zagami וחב' ב-Annals of Clinical & Translational Neurology משנת 2014). החדרת 2 פפטידים אלה לאנשים
רגישים, מעודדת התקפי מיגרנה, מה שמצביע על תפקיד גורם שלהם (Ashina וחב' ב-Cephalalgia משנת 2013).

מולקולות קטנות המשמשות אנטגוניסטים של הקולטן ל-CGRP נמצאו יעילות בטיפול באלה עם מיגרנה חריפה (Marcus וחב' ב-Cephlalgia משנת 2014, ו-Voss וחב' באותו כתב עת משנת 2016). נוגדנים חד-שבטיים כנד CGRP או כנגד הקולטן שלו, הראו יעילות עקבית לטיפול מניעתי במיגרנה
במספר ניסויים קליניים גדולים ב-phase 2 ו-phase 3. נוגדנים חד-שבטיים אלה יובאו לבטח בקרוב להערכה של ה-FDA לצורך שקילת אישורם בטיפול מניעתי. 

פרשת מקרה:
צעירה בת 23 שנה מגיעה עם תלונות על 5 תרחישים של כאבי ראש במהלך 2
החודשים האחרונים. כל תרחיש כזה תחיל בפיהוקים, רגישות לאור, ומצב רוח דיכאוני
שהיה מלווה על ידי כאב צוואר שהחל בהדרגה והתפשט לאזור האונה האוקסיפיטלית
(העורפית) ומשם התפשט לאזור הרטרו-אורביטלי בצד הימני של המוח. כאב הראש היה חריף
והוגדר על ידה "כמנטרל" למשך 1-2 שעות והיה כרוך בבחילה קשה ,רגישות
לאור ולקולות. בשתיים מאפיזודות אלו היא חוותה הופעת קווים משוננים בשדה הראייה
למשך 15 דקות, במקביל לכאבי הצוואר. היא חשה בעייפות ניכרת ובקושי להתרכז ולמצוא
את המלים הנכונות בשאיפה להתבטא. כאב הראש נמשך כ-24 שעות, ולאחר התפוגגותו היא
עדיין סבלה שעות אחדות מכאב עמום בצוואר, מעייפות וממצב רוח דיכאוני.

צעירה זו אובחנה כסובלת מיגרנה עם או בלי aura. אם הבדיקה הנוירולוגית שלה הייתה מתקבלת תקינה, לא היה צורך
בבדיקה הדמייתית, בהינתן שהיא סבלה מאפיזודות אחדות עם משך זמן אופייני, וכן נהנתה
מהיעלמות מוחלטת של התסמינים בתקופה שבין האפיזודות, ולא סבלה ממה שמוגדר
כ"דגלים אדומים" שהם התקפים פתאומיים של התסמינים, חום גבוה, מחלה
משמעותית המתרחשת סימולטנית או כאבי ראש עקביים בין ההתקפים.
רבים מהרופאים מזמינים באופן רפלקסיבי מבחן הדמיה כאשר תסמינים נוירולוגיים
מופיעים בנוסף לכאבי הראש בעת תרחיש מיגרנה, אך תסמינים אלה בהחלט אופייניים
למיגרנה. הטיפול המומלץ הוא בעיקר קשור לאורח חיים מומלץ כגון דיאטה נכונה, צריכת
קפאין, שינה של 7-8 שעות ביממה, ופעילות גופנית.
כמו מומלץ על אסטרטגיה של טיפול בהתקפים חמורים בטריפטאנים, בנוגדי דלקת לא
סטרואידאליים (NSAIDs), או בתכשירים אנטי-אֶמֶטיים, או בשילוב של
תרופות אלו, כאשר הדגש הוא על טיפול מוקדם ככל האפשר.

ולסיום סקירה זו על מיגרנה נסכם קריטריונים אבחוניים של מיגרנה ללא aura:
לפחות 5 התקפים בחודש הממלאים את הדרישות כדלהלן: כאבי ראש הנמשכים
4-72 שעות; כאב הראש המאופיינים לפחות על ידי 2 תכונות מתוך 4 הבאות: כאב חד צדדי,
כאב פעימתי, עוצמת כאב מתונה עד חמורה, החמרת הכאב כתוצאה מהימנעות מפעילות גופנית
כגון הליכה או טיפוס במדרגות.
בעת התקף כאב צריך להתממש תנאי אחד לפחות מתוך התנאים הבאים: בחילה והקאות, רתיעה
ואי-סבילות לאור ולקור. במשך 3 החודשים האחרונים, אי היכולת לעבוד או ללמוד.    

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.