עדכונים על טיפולים תרופתיים בסוכרת type 2, חלק א`.

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, 
תל-השומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה, הפקולטה
לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.

רק לפני מספר שנים שינויים באורח החיים, ותכשירים כאינסולין, metformin ו-sufonylurea, נחשבו חלופות הטיפול
החידות במקרים של סוכרת type 2.
כיום, יש לרופאי משפחה בערך 40 תכשירים שונים ב-10 קטגוריות להתנהלות
בהיפר-גליקמיה של חולי סוכרת type 2.
יחד עם זאת, הזמינות של כל כך הרבה חלופות טיפוליות, עלולות להפוך את ההחלטות של
הרופא המטפל למסובכות יותר.
למרות שכל אותם 40 תכשירים, משפרים את רמות glucose בדם, אין די בכך. מטרת
רופא המשפחה לטפל בחולה באופן מיטבי, שישפר את תפקוד הגוף בכללותו, ולא רק ישמור
על רמת סוכר ראויה, להפר את העמידות לאינסולין, ולטפל בתפקוד הלקוי של  התאים
באיי בלוטת הלבלב.
החולים הסוכרתיים נותנים מבטחם ברופא המטפל, שיידע להפחית את הסיכון ארוך הטווח
שלהם ללקות בהתקף-לב, בשבץ מוחי, בקטיעת גפה, בדיאליזה ובתמותה טרם-עת. 

מספר ניסויים קליניים עדכניים, אקראיים ומבוקרים בהיקף גדול, שיפרו
משמעותית את הידע שלנו על השפעת תרופות לחולי סוכרת, על התוצאים הקליניים.
לאחר שנמצא שהתכשיר rosiglitazone (שם מותג Avandia) השייך למשפחת התרופות thiazolidinedione, נמצא מגביר את הסיכון להתקפי-לב (Hiatt וחב' ב-New England
Journal of Medicine משנת 2013), ה-FDA דרש שתרופות שאושרו לאחרונה לטיפול בסוכרת לעבור מחקרים קפדניים
לאחר שכבר אושרו לשימוש, לבחינת הנזק הקרדיו-וסקולרי ארוך הטווח.
דרך מדויקת להערכה של חלופות פארמקולוגיות לטיפול בסוכרת היא על ידי השימוש ב-5
קריטריונים תחת הכותרת של STEPS על פי Shaughnessy ב-American Family Physician משנת 2003: בטיחות-Safety; סבילות-Tolerability; יעילות-Effectiveness, עלות-Price, פשטות-Simplicity.

איגוד הסוכרת האמריקני (ADA) ממליץ ב-Diabetes Care משנת 2017 ש-metformin ממשפחת התכשירים הביגואנידים (שם מותג Glucophage), כתכשיר קו-ראשון לטיפול
בסוכרת type
2.
על פי הקריטריונים של STEPS תכשיר זה בטיחותי, ונסבל, בעל יעילות מצוינת לטווח ארוך על
התוצאים הקליניים, שעלותו מתונה ונטילתו פשוטה.
אף לא אחד מהתכשירים האחרים לטיפול בסוכרת ממלא בדומה ל-metformin באופן חיובי את
הקריטריונים של STEPS. יחד עם זאת, מרוב המטופלים עם סוכרת type 2 דורשים יותר מאשר תכשיר
אחד. הגישה של STEPS עשויה לסייע לנו בבחירת תרופות אם metformin אינו משיג את האיזון
הגליקמי הנדרש. 

הבה נבחן את התכשירים המובילים בתחום הטיפול בסוכרת על פי חמשת
הקריטריונים של STEPS. 

א) משפחת ביגואנידים (metformin):  

אם נתמקד בראש ובראשונה על נושא הבטיחות, בתחילה היו חששות שהוא עלול
לגרום לחמצת מטבולית, אך סקירת Cochrane של 347 מחקרים שכללו 70,490 שנות מטופלים, לא מצאה הבדלים
בהתרחשות חמצת זו במטופלי metformin או בקבוצת ביקורת (Salpeter וחב' ב-Cochrane Database Systemic Review משנת 2010). השימוש ב-metformin בטיחותי באלה עם אי-ספיקת
לב, אך אינו מומלץ לטיפול באלה עם ספיקת כליות נמוכה (GFR נמוך מ-30
מ"ל/דקה/1.73מ2, ויש להשתמש בו בזהירות באלה עם ספיקת כליות נמוכה במתינות (GFR השווה ל-40-45
מ"ל/דקה/1.73מ2.
כמו כן נמצא ששימוש ב-metformin לזמן ממושך כרוך בחסר של ויטמין B12 (על פי Aroda וחב' ב-Journal of
Clinical Endocrinology & Metabolism משנת 2016). מבחינת הסבילות לתרופה, תופעות לוואי מוגבלות רק
למערכת העיכול כגון שלשולים, בחילות והקאות, שמוצאים רק ב-10% מהמטופלים בתכשיר
זה, כאשר אחוז נטישת הטיפול הוא פחות מ-1% מכלל המטופלים. 

באשר ליעילות הטיפול, ב-1,704 מטופלים עם עודף-משקל שאובחנו זה-עתה עם
סוכרת, metformin שיפר את שיעורי התמותה
מסיבה כלשהי (13.5 במטופלי metformin לעומת 20.6 פטירות בלא מטופלים לכל 1,000 שנות מטופל), הפחית את
התקפי הלב (11 לעומת 18 לכל 1,000 שנות חיים), הפחית את מקרי הסיבוכים
המיקרו-וסקולריים (6.7 לעומת 9.2 לכל 1,000 שנות חיים), והפחית את כל התוצאים
הנגרמים מסוכרת (29.8 לעומת 43.3 לכל 1,000 שנות חיים).
באשר לעלות הטיפול, המחיר של 2 טיפולים יומיים במינון של 1,000 מיליגרם לטיפול
עולה בממוצע 5 דולר. באשר לפשטות הטיפול, התכשיר נלקח פעמיים ביום באופן פּומי, או
פעם אחת ביום לתכשיר בשחרור אטי באופן פּומי.

ב) משפחת sulfonylurea המגבירה הפרשת אינסולין מהלבלב : התכשיר glimepiride (שם מותג Amaryl) משמש לטיפול בסוכרת type 2. 
לגלימפיריד יש פעילות ממושכת, ולכן ניתן ליטול אותה פעם ביום בלבד.
תכשיר נוסף ממשפחת ה-sulfonylurea הוא glipizide (שם מותג Glucotrol).
מבחינה בטיחותית תכשירים אלה עלולים לגרום ל-hypoglycemia, ואף לאנמיה המוליטית
במטופלים עם חסר של האנזים G6PD.
תכשירי הדור הראשון של משפחה זו כגון chlorpropamide ו-tolbutamide (שהוא חוסם תעלות אשלגן), הגבירו את התמותה
מסיבה קרדיו-וסקולרית ב-163% (על פי Hemmingsen וחב' ב-Cochrane
Database Systemic Review משנת 2013, ו-Rados וחב' ב-PLos Medicine משנת 2016). הסובלנות ל-glimepiride ול-glipizide סבירה פרט לכך שהשימוש בהם מביא לעלייה
במשקל (Phung וחב' ב-JAMA משנת 2010).

באשר ליעילות הטיפול בתכשירי sulfonylurea: כזכור תכשירי הדור הראשון גרמו ונזק והופסק
השימוש בהם. תכשירי הדור השני כגון Glucotrol ו-glibenclamide (שם מותג Glyburide בעלי יעילות נויטרלית עם תופעות לוואי לא מבוטלות.
תכשיר הדור השלישי glimepiride, אף לגביו יש מספר הסתייגויות בגין תופעות הלוואי שלו:  הזעה
פתאומית, רעד, דופק מואץ, ראייה מטושטשת, נימול בגפיים, ואף צהבת, שתן שחור, כאבים
בחלק העליון-ימני של הקיבה, שלשולים, חום, כאבי גרון, נטייה לדימומים. באשר לעלות
תכשירים אלה היא מסתכמת בממוצע ב-5$ ליום. נטילה פומית של תכשירים אלה פעם או
פעמיים ביום, ובתכשיר של שחרור אטי-פעם אחת ביום. 

ג) Insulin glargine המשווק בשם המותג Lantus, הוא תכשיר אינסולין בעל טווח פעילות ארוך, המשמש לטיפול ב-2 סוגי
הסוכרת. הוא ניתן בזריקה תת-עורית אחת ליום והשפעתו מתחילה כשעה לאחר ההזרקה אך
אינו מומלץ בבריטניה לשימוש בדרך כלל. תכשיר זה גורם לרקמות הגוף לספוג גלוקוזה
מהדם, והוא מפחית יצירת גלוקוזה בכבד. מבחינה בטיחותית הוא עלול לגרום
להיפוגליקמיה, לתגובה מקומית בנקודת ההזרקה, לגרד, לעלייה במשקל, לירידה ברמות
אשלגן ול-lipodystrophy (פיזור יתר מטבולי של
שומן באזורי גוף שונים). 

Insulin lispro המשווק בשם המותג Humalog, הוא אנאלוג של אינסולין בעל פעולה מהירה. הוא אושר לשימוש
בארה"ב בשנת 1996 בשני סוגי הסוכרת, והיה האנאלוג הראשון של אינסולין שהותר
לשימוש. Humalog יוצר בהנדסה גנטית
בטכנולוגיה של DNA ריקומביננטי, כאשר שיירי ליזין ופרולין בעמדה פנאולטימטיבית בקצה
ה-C טרמינלי של אינסולין
שוחלפו.
מודיפיקציה זו אינה משנה את קישור אינסולין לקולטן שלו, אך חוסמת את יצירת דימרים והקסמרים
של אינסולין, מה שמאפשר לכמויות גדולות יותר של של אינסולין מונומרי פעיל להיות
זמין מיד להזרקה לאחר הארוחה (postprandial). מבחינה בטיחותית. תופעות לוואי שכיחות כוללות גירוי מקומי
בנקודת ההזרקה, היפוגליקמיה, היפוקלמיה וליפודיסטרופיה, תופעות לוואי חמורות אחרות
כוללות תגובה אנפילקטית, וריאקציות של רגישות-יתר.
מחקר של Gerstein וחב' שהתפרסם ב-New England
Journal of Medicine משנת 2012, בחן השפעת glargine להפחתת רמת גלוקוזה ב-12,537 חולי סוכרת או
כאלה המוגדרים כקדם-סוכרתיים, ומעקב של 6.2 שנים לא מצא שהטיפול העלה או הפחית
אירועים קרדיו-וסקולריים או תמותה. עלות השימוש ב-Lantus או ב-Humalog היא 180-190 דולר לאמפולה
של 10 מ"ל. הזרקה תת-עורית ו-4 פעמים ביום, מרתיעה מטופלים רבים משימוש
בתכשירים אלה.  

ד) תכשירים ממשפחת- thiazolidinedione (להלן TZD) הקרויים גם glitazones, המשמשים כיום  בטיפול בסוכרת type 2. ידוע כבר ש-PPAR-γ הוא גורם שעתוק המופעל על
ידי התקשרות ליגנד, הנחשב כווסת חשוב של פעילות גנים באדיפוציטים ותהליך ההתמיינות
של תאי שומן אלה.
הפעלת PPAR-γ מפחיתה את הביטוי של
גורמים שונים התורמים להיווצרות תנגודת לאינסולין כגון resistin ו-TNF-α. תכשירי TZD הם משפעלים סינתטיים
ספציפיים של PPAR-γ, המשפרים את העמידות לגלוקוזה ואת הרגישות לאינסולין באלה עם
סוכרת type
2. רוזיגליטזון (שם מותג Avandia) ופיוגליטזון (שם מותג Actos), הם תכשירים המשמשים
ליגנדים של PPAR-γ ומגבירים את כניסת גלוקוזה לתאים בהשפעת אינסולין, דהיינו מגבירים
את הרגישות לאינסולין ברקמה.

מתן TZDs נמצא מגביר את ריכוזי adiponectin בפלזמה של אנשים עם תנגודת לאינסולין וכן
במכרסמים, כמו גם באלה עם סוכרת type 2. מתן רוזיגליטזון לתאי שומן מסוג 3T3-L1 הגביר את רמת ה-mRNA של adiponectin.
מחקרים של Combs מצאו עליה ברמות adiponectin באנשים בריאים לאחר טיפול של 12 יום בלבד ב-rosiglitazone, וממצא זה נמצא גם
בחולדות בהן שבועיים של טיפול ב-TZDs הביא לעליה בריכוזי adiponectin.
תמיכה נוספת למשמעות תפקידו של PPAR-γ בוויסות הסינתזה של adiponectin, מצא Combs בעובדה שרמת adiponectin בפלזמה נמוכה פי-5
במטופלים עם תנגודת ניכרת לאינסולין על רקע מוטציות ב-PPAR-γ.

PPAR-γ בא לביטוי באופן בולט יותר ברקמת השומן בהשוואה לרקמות אחרות
בגוף. מתן TZDs לחולדות סוכרתיות מסוג Zucker, שינה בהן את הביטוי של כ-10% מהגנים ברקמת
השומן, וליגנדים ל-PPAR-γ מגבירים את ההתמיינות של תאי שומן וכניסת חומצות שומן חופשיות
לתוכם. כיוון ש- PPAR-γ בא לביטוי בולט ברקמת השומן, הדבר מכתיב את הרגישות לאינסולין
המתקבלת במתן של הליגנד לרצפטור זה. ירידה טיפוסית בערכי HbA1C בשימוש בתרופות אלו נעה
בין 1.5% ל-2%.

מבחינה בטיחותית התרופה הראשונה מקבוצה זו, Troglitazone, נאסרה לשימוש לאור
דיווחים על נזק לכבד ואי ספיקת כבד. שתי התרופות הנוספות, רוזיגליטזון
ופיוגליטזון, לא נמצאו קשורות לנזק מסוג זה, אולם ההמלצה היא לערוך מעקב על אנזימי
כבד מדי תקופה במהלך נטילת התרופות הללו.
לגבי Actos יש דיווחים של גרימת
אי-ספיקת לב (Kerran וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2016). לגבי Avandia ב-2010 ארגון ה-EMA המליץ על הקפאת שיווק
תרופה זו בשוק התרופות האירופאי לאור עליה בסיכון לאירועים קרדיו-ווסקולאריים (Nissen ו-Wolski ב-Archives of
Internal Medicine משנת 2010).

מספר מחקרים רטרוספקטיביים הביעו חשש באשר לבּטיחות התרופות הללו,
בעיקר לאור העלייה במספר החולים אשר סבלו ממאורעות לבביים לאחר השימוש בהן.
מאידך, מחקר ADOPT הציג נתונים לפיהם שימוש ראשוני בתרופות אלו יכול למנוע את
התדרדרות מחלת הסוכרת. תופעות לוואי עיקריות הקשורות בשימוש בתרופות אלו כוללות
עליה במשקל (בממוצע 2–3 ק"ג), אגירת נוזלים ובּצקת היקפית.
התרופות עלולות לגרום לאנמיה,
ולעליה בשכיחות שברים בגפיים בנשים בגיל המעבר, כמו כן תיתכן עליה בשכיחות לאוטם לבבי כפי שצוין לעיל בשימוש ב-Avandia. 

ניסוי שנערך עם Actos עקב משך 9.5 שנים אחר 5,238 חולי סוכרת, אך לא מצא הבדלים
באירועים קרדיו-וסקולריים ראשוניים בין המטופלים בתכשיר לבין קבוצת ביקורת, ולעומת
זאת התכשיר שיפר תוצאים קרדיו-וסקולריים שניוניים כמו תמותה מסיבה כלשהי, התקפי-לב
לא קטלניים, או אירועי שבץ לא-קטלניים, כאשר שלושת תוצאים אלה התרחשו במקובץ
ב-11.6% מהמטופלים ב-Actos לעומת 13.6% בקרב הלא מטופלים. לעומת זאת, הטיפול ב-Actos הגביר את מקרי אי-ספיקת
הלב ל-10.8% לעומת 7.5% בקבוצת הביקורת, והגביר את האשפוזים בגין אי-ספיקת לב
מ-4.1% ל-5.7% (על פי Dormandy וחב' ב-Lancet משנת 2005).
באשר ל-Avandia, סקירה סיסטמתית של 56
ניסויים קליניים לא מצאה הבדל בתמותה מכל סיבה או בתמותה מסיבות קרדיו-וסקולריות
כתוצאה מטיפול בתכשיר זה לעומת קבוצת ביקורת, אך החמיר את הסיכון להתקף-לב ב-28%.
עלות הטיפול ב-Avandia היא כ-10 דולר ליום, והיא נלקחת אחת ליום באופן פּומי.  

נמשיך ונדון בתכשירים לטיפול בסוכרת type 2 במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.