עדכונים על טיפולים תרופתיים בסוכרת type 2, חלק ג`.

פרופ' בן-עמי
סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, 
תל-השומר; החוג לגנטיקה
מולקולארית  וביוכימיה, הפקולטה לרפואה
סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק ב' לחץ כאן    לקריאת חלק א' לחץ כאן

גליפטינים, מעכבי האנזים DPP-4:
האנזים  dipeptidyl peptidase-4משחק תפקיד
מרכזי במטבוליזם של גלוקוזה, בהיותו אחראי לפירוק של אינקרטינים דוגמת GLP-1. אינקרטינים מעודדים
ייצור האינסולין בעת הצורך ומפחיתים את כמות הגלוקוז שנוצר בכבד כשאינו נחוץ.
אינקרטינים משתחררים לדם במשך כל היום, אך הרמות שלהם עולות כצפוי בזמן ארוחות. הגליפטינים
הם קבוצת תכשירים יחסית חדשים שאישורם החל בשנת 2006 לטיפול בסוכרת type 2.
הגליפטינים נלקחים פומית ומסייעים להפחתת רמת גלוקוזה בדם.
ארבע תכשירים ממשפחת מעכבי DP-4 הם כדלקמן:
א)sitagliptin  )שם מותג –(Januvia. כאשר לא מושג איזון ברמת הסוכר בטיפול עם sitagliptin בלבד או בעזרת טיפול ב-metformin בלבד, מטפלים עם Januet שהוא תכשיר משולב של 2
התרופות האחרונות (בשילוב עם תזונה המותאמת לחולי סוכרת type 2 ופעילות גופנית).
ב) vildagliptin (שמות מותג Galvus, Zomlis) הוא תכשיר אנטי-דיאבטי
ממשפחת מעכבי DPP-4, המאפשר הפרשה של אינסולין מתאי β בלבלב ומדכא הפרשת גלוקגון מתאי
α באיי Langerhans בלבלב. תכשיר המכיל vildagliptin ו-metformin משווק בשם המותג Eucreas לטיפול בסוכרת type 2 במבוגרים.
ג) saxagliptin (שם מותג Onglyza) הוא תכשיר אנטי דיאבטי פומי, ממשפחת מעכבי DPP-4 שפותח במקור על ידי Bristol-Myers Squibb, כאשר בשנת 2007 הצטרפה חברת AstraZeneca לפיתוח מתקדם של התכשיר.
באפריל 2016 הוסיף ה-FDA לתכשיר זה הערת אזהרה בדבר הגברת הסיכון לאשפוזים בגין אי-ספיקת
לב. תכשיר משולב של metformin ו-saxagliptin ידוע כ-Combiglyze והוא נלקח כטבלית בשחרור מושהה ומוגבל למטופלים מעל גיל 18 שנה.
ד) linagliptin (שם מותג Trajenta) תכשיר בלקיחה פומית, כתכשיר עזר לשיפור הבקרה הגליקמית במבוגרים
עם סוכרת type
2. אין לצרוך תכשיר זה בחולי סוכרת type 1 או לטיפול ב-diabetic
ketoacidosis. כאשר Trajenta ניתנת במשולב עם metformin שם התכשיר Trajenta duo.

משפחת
הגליפטינים משפרת את הפרשת האינסולין מתאי β לבלב בתגובה לעלייה ברמות גלוקוזה בדם
(לאחר אכילה), בהשוואה לתרופות הוותיקות, שמגבירות את הפרשת האינסולין כל הזמן.
בנוסף, גליפטינים מפחיתים את הפרשת גלוקגון ובכך מצמצמים את ייצור הגלוקוז בכבד.
פעילות זו של גליפטינים משפרת את רגישות התאים לאינסולין ולהפחתת גלוקוזה בדם. באשר
לתופעות לוואי וסיכונים של צריכת גליפטינים, הם אינם שכיחים וכוללים: היפוגליקמיה,
כאבי ראש, בחילה, דלקת בדרכי הנשימה העליונות והגרון, רגישות מוגברת או תגובה
אלרגית בעור ולעתים נדירות גם אי ספיקת לב. באופן נדיר דווח על כאבים חזקים
במפרקים. 
סקירת מחקרים
שבדקה את תוצאות הטיפול בגליפטינים לא מצאה שינויים לטובה או לרעה בשיעור התמותה
הכללי או תמותה כתוצאה ממחלות לב וכלי הדם או שבץ, אך נמצא שגליפטינים גורמים
לעלייה קלה באי-ספיקת
לב (Rehman וחב' ב-Diabetes &
Metabolism משנת 2017). 

מחקר של Green וחב' התפרסם ב- New England
Journal of Medicine משנת 2016 ב-14,671 חולי סוכרת שטופלו ב-sitagliptin והיו במעקב משך 3 שנים,
לא נמצאו כל החמרות או יתרונות בתמותה קרדיו-וסקולרית. גם טיפול ב- saxagliptinאו ב-alogliptin (שם מותג Nesina) לא גרמו להחמרה או
לשיפור קרדיו-וסקולרי (Scirica וחב' ב-New England Journal of medicine משנת 2013, ו-White וחב' באותו כתב-עת ובאותה
שנה) יש גם דיווחים של פנקראטיטיס אם כי אין די ראיות להצביע על קשר סיבתי בין
צריכת תכשירים אלה להופעת דלקת בלבלב.

אנלוגים של amylin:

התכשיר pramlintide (שם מותג Symlin) הוא אנלוג של amylin ומשמש תרופה לסוכרת מסוג
1 ו-2, שפותח על ידי Amylin Pharmaceuticals שנרכשה בהמשך על ידי AstraZeneca. Pramlintide. התכשיר נמכר בצורת מלח
אצטאט.
Amylin הוא הורמון פפטידי קצר
המשתחרר לדם מתאי β בפנקריאס ביחד עם אינסולין, לאחר הארוחה. בדומה לאינסולין, amylin חסר לחלוטין באנשים עם סוכרת
type
1. בסינרגיה עם amylin אנדוגני,pramlintide מסייע ברגולציה של רמת גלוקוזה בדם, על ידי האטת
התרוקנות הקיבה, מה שמאריך את תחושת השובע דרך קולטנים בהיפותלמוס השונים
מהקולטנים של GLP-1, ומעכב את ההפרשה של גלוקגון, שהוא כידוע הורמון קטבולי, הנוגד את
פעילויות אינסולין ו-amylin.
ל-pramlintide יש גם השפעות בהגברת
התגובה החריפה של אינסולין לאחר ארוחה. מטופלים עם סוכרת type 2 שטופלו ב-pramlintide כתרופת עזר במקביל לטיפול
באינסולין, מוצאים גם ירידה בהמוגלובין A1C כמו גם הפחתה במשקל.
Pramlintide אושרה על ידי FDA לטיפול בחולי סוכרת מסוג
1 ו-2 המטופלים באינסולין.

Pramlintide מאפשר למטופלים להפחית את
מינון האינסולין, הוא מפחית את רמות הסוכר בדם, ובעיקר מפחית את רמת הסוכר הבלתי רצויה
המתרחשת בחולי סוכרת מיד לאחר ארוחה.
תכשיר זה ניתן בזריקה תת-עורית לפני ארוחות 3 פעמים ביום. אין לצרוך תרופה זו על
ידי אלה הסובלים מגסטרופרזיס (פגיעה בתנועתיות הקיבה, המתבטאת בכך שתוכן הקיבה
מתרוקן לאט מהתקין אל המעי, כתוצאה מפגיעה בעצב התועה (vagus) האחראי לתנועת תוכן
הקיבה אל המעי). ה-FDA הוסיף בשנת 2014 אזהרה על אריזת התכשיר הזה מפני היפוגליקמיה
רצינית העלולה להיגרם כאשר אינסולין ניתן כטיפול מַקְדִּים. בחילות הן תופעות
לוואי שכיחות לאחר טיפול ב.pramlintide-

Meglitinides:
תרופות ממשפחת המגליטינידים (Meglitinides), המכונות גם "גלינידים", הן בעלות מנגנון פעולה דומה לתכשירים
מקבוצת ה-sulfonylurea, אלא שבשל הרכבן הכימי
השונה הן בעלות טווח פעילות קצר יותר בהשפעתן על הפרשת אינסולין. לכן, לרוב נוטלים
תרופות אלו זמן קצר לפני ארוחות או במהלכן, כדי להגביר את הפרשת האינסולין בסיום
הארוחה. התרופות הנכללות בקבוצה זו הן repaglinide (שם מותג Prandin) המיוצרת על ידי Novo Nordisk שקבלה את אישור ה-FDA כבר בשנת 1997, וכן nateglinide (שם מותג Starlix) ו-mitiglinie (שם מותג Glufast). מנגנון הפעולה של
המגליטינידים הוא על ידי סגירת תעלות האשלגן בתאי β בלבלב, בדומה לתרופות ה-sulfonylurea, (אם כי במנגנון של התקשרות
לקולטן אחר) שגורם לפתיחת תעלות סידן ומגביר באופן זה את הפרשת הפּרו-אינסולין
מהלבלב.
לפי מחקרים, הירידה הממוצעת בערכי המוגלובין A1C בקרב
מטופלים במגליטינידים לאחר 6 חודשי טיפול היא של 0.5% – 1%.  

תרופות אלו
ניתנות לרוב לחולים עם בעיה באיזון הסוכר, כשרמתו בדם עולה תלולות לאחר כל ארוחה.
התרופות הללו מונעות את העלייה התלולה ברמת הסוכר לאחר האוכל. תרופות אלו אמנם
גורמות לתופעות לוואי לרבות היפוגליקמיה ועלייה במשקל, אך השפעתן מיידית, ואינה נמשכת
לאורך היום כמו sulfonylurea, ולכן גם תופעות הלוואי כדוגמת היפוגליקמיה מתונות יותר.
תופעות לוואי נוספות הן עלייה ברמת uric acid בדם, ובפחות מ-10% מהמטופלים מופיעים נפיחנות, עצירות, שלשולים,
התכווצויות ותחושת טשטוש.

התכשיר nateglinide (Starlix) הנלקח פומית 3 פעמים
ביום לפני ארוחה, נבחן ב-9,306 מטופלים הנמצאים בשלב של קדם-סוכרת ורמת סיכון
גבוהה למחלה קרדיו-וסקולרית, שהיו במעקב וטיפול משך 5 שנים, לא נמצאה החמרה או
שיפור בנתוני תמותה קרדיו-וסקולרית, או בנתוני תוצאים קרדיו-וסקולריים (Holman וחב' ב-new England
Journal of Medicine משנת 2010). 

מעכבי ה- SLGT-2
גישה
חדשנית ננקטה על ידי מספר חברות תרופות קדמו באמצעותה את המחקר הם מעכבי ה-SLGT-2, החלבון האחראי לספיגה
החוזרת של הגלוקוז בכליה.
עיכוב הספיגה מחדש מביא להפרשה מוגברת של גלוקוז בשתן ובכך תורם להורדת הגלוקוז בדם. הבסיס להנחה שאין בכך משום נזק
נבע מהתצפית כי במשפחות בהן קיים פגם מולד בספיגה החוזרת של גלוקוז בכליה אין פתולוגיה כלייתית. תכשירים אלה מומלצים כתרופות קו-טיפול
שני במטופלים עברו אירועי-לב.

מעכבי SGLT-2 משבשים את פעילות של co-transporter של נתרן-גלוקוז מסוג SGLT-2, שמבוטא באבובית המפותלת
הפרוקסימלית של ה-nephron. עיכוב זה מונע ספיגה מחדש של גלוקוז בדם, ומגביר את ריכוז גלוקוז
בשתן ומאידך גיסא מפחית את רמות הגלוקוז בדם.
תרופות אלו גם מסייעות להפחית את לחץ הדם באופן מתון. על מנת שגלוקוז יחדור לתאי
גוף האדם, קיימים חלבונים על ממברנות התאים הנושאים גלוקוז ונתרן. חלבונים נשאים אלו מכונים Sodium-Glucose
Transporters או SGLTs. קיימים כחמישה סוגים של SGLT, כאשר בכליות מוצאים את SGLT-2. חלבון זה אחראי בערך ל-90%
מספיגה בחזרה של גלוקוז בכליות.

ה-Dapagliflozin של חברת BMS ‏ו- AZ הוא התכשיר שלגביו קיימים
הנתונים הרבים ביותר, שכן הוא אושר לשימוש באירופה ועל ידי ה-FDA‏ בינואר 2014. הוא נלקח
פומית בטבליות של 5-10 מיליגרם. התכשיר הראה ירידה נאה ברמות הגלוקוז בדם וברמת
המוגלובין A1C ללא היפוגליקמיה ותוך ירידה בשומני הדם. עם זאת, חשש מזיהומים
בדרכי השתן ומהפרעות אלקטרולטריות עקב ההשתנה המרובה עתירת הגלוקוז אלה וכן חשש
מסרטן בכיס השתן מנעו עד עתה את אישורו ע"י ה-FDA . שתי תרופות נוספות
שאושרו על ידי ה- FDA הן canagliflozin (שם מותג Invokna) הנלקח פומית בטבליות במינון 100 ו-300 מיליגרם, ו-empagliflozin (שם מותג Jardiance) כאשר התכשיר האחרון נמצא
מפחת תמותה קרדיו-וסקולרית ב-38% לעומת פלצבו.

מעכבי SGLT-2 נחקרו במספר מחקרים
קליניים שכללו גם טיפול יחידני בהן וגם שילוב שלהן עם תרופות אחרות כגון מטפורמין, תרופות ממשפחת ה-sulfonyluea, אינסולין, מעכבי האנזים DPP-IV (סיטאגליפטין) ועם pioglitazone. השפעתן על איזון הסוכרת
היא השפעה מתונה. מבחינת הורדת ערכי המוגלובין A1C , הן מורידות את הרמות שלו בערכים שבין
0.5-1%. יתרונות נוספים של גליפלוזינים הן הורדה במשקל והורדה מתונה של לחץ הדם
ללא תופעות של תת-לחץ דם תנוחתי. בהשוואה לתרופות ממשפחת sulfonylurea הגליפלוזינים
גורמים פחות להיפוגליקמיה והן תורמות גם בירידה במשקל.

תופעות לוואי היפוגליקמיה – על רקע מעכבי SGLT-2 התרחשה בעיקר כשהתרופות
ניתנו יחד עם אינסולין או תרופות ממשפחת ה-sulfonylurea.

זיהומים – תרופות
אלו מעלה את הסיכון לזיהומים בדרכי המין והשתן בגלל ריכוז גבוה של גלוקוז בשתן,
כגון זיהומים פטרייתיים בנרתיק, זיהומים בדרכי השתן, ודלקת העטרה אצל גברים.

תת-לחץ דם – בעיקר במטופלים
עם תפקוד כליות פגום, קשישים, מטופלים שנוטלים תרופות להורדת לחץ הדם ומטופלים עם
לחץ דם סיסטולי נמוך.

כאבים במתן
השתן.

השפעות כלייתיות
–
התרופות עלולות לגרום להחמרה בתפקוד הכליה 
ולכן יש לעקוב אחרי תפקודי הכליה. אין להשתמש בdapaglflozin במטופלים עם קצב סינון
גלומרולרי מתחת ל-60 מ"ל/דקה/מ"ר ואין להשתמש ב-canagliflozin על ידי מטופלים שיש להם
קצב סינון גלומרולרי נמוך מ-45 מ"ל/דקה/מ"ר.

החמרה בפרופיל
השומנים – עלייה קלה של עד 5% ברמות כולסטרול-LDL תתכן על רקע מתן תרופות
אלו.

תופעות לוואי
במערכת העיכול – תרופות אלו די נסבלות אבל בדומה להרבה תרופות עלולות לגרום לשלשול או
עצירות, בעיקר בתחילת הטיפול בתרופה.

היפרקלמיה – עלייה ברמות
אשלגן ומגנזיום במתן תרופות ממשפחת מעכבי SGLT-2, בעיקר עם קאנאגליפלוזין. יש לעקוב אחרי
רמות האלקטרוליטים האלו בדם ולהיזהר במיוחד כשנותנים אותם עם תרופות נוספות שמעלות
את רמות האשלגן כגון מעכבי ACE או ARB.

חמצת קטוטית סוכרתית – במאי 2015 ה-FDA פרסם אזהרה כי מעכבי SGLT-2 עלולים לגרום לחמצת קִֶטוטית
סוכרתית, שאינה שכיחה אצל מטופלים עם סוכרת מסוג 2, שעלולה להיגרם מעלייה בהפרשת
גלוקגון (על ידי עיכוב SGLT-2 בתאי α בלבלב), צורך במינונים נמוכים יותר של אינסולין כאשר יש
טיפול משולב עם מעכבי SGLT2 וירידה בהפרשת גופי קֶטוֹ בשתן.

לסיכום, סוכרת type 2 הולכת ומצטיירת כמחלה של
המאה ה-21. שיעורי התחלואה של סוג סוכרת זה המקיפים כיום על פי הערכות 4-7%
מהאוכלוסייה הכללית, כנראה מסיבה של השמנת יתר ועוד גורמים סביבתיים, מהווים סיבה
לדאגה של ממש.
יש עוד עשרות תרופות שכבר אושרו לטיפול בסוכרת זו, ועוד מספר דומה של תכשירים
שנמצאים בשלבי הערכה וניסויים קדם-קליניים. לכל האחרונים נתייחס בעתיד הקרוב.

בברכה, פרופ'
בן-עמי סלע.