עדכונים על טיפולים תרופתיים בסוכרת type 2, חלק ב`.

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, 
תל-השומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה, הפקולטה
לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק א'
לחץ כאן

ה) תכשירים המעכבים את האנזים α-glucosidase:

תכשירים פּומיים לטיפול בסוכרת type 2, על ידי מניעת העיכול של פחמימות כמו עמילן
וסוכר שולחני.
פחמימות באופן נורמלי הופכות לחד-סוכרים פשוטים על ידי האנזים α-glucosidase הנמצא בתאים בדפנות
המעיים, ובכך מתאפשרת ספיגת חד-סוכרים דרך המעי. לכן תכשירים המעכבים אנזים זה
מפחיתים את השפעת הפחמימות שבדיאטה על רמת הסוכר בדם. שלושת התכשירים הידועים
ביותר בקרב מעכבי α-גלוקוזידאזה הם acarbose (שם מותג precose), וכן miglitol (שם מותגGlyset ) ו-Voglibose (שם מותג Voglib).
למרות שלתכשירים אלה יש מנגנון פעולה דומה, יש הבדלים מהותיים בין acarbose שהוא אוליגוסכריד ו-miglitol הדומה למונוסכריד. Miglitol נספג בגוף בצורה טובה
לעומת acarbose. יתרה מכך, acarbose מעכב את פעילות  α-amylase של הלבלב, בנוסף לעיכוב α-glucosidase.

השימוש הקליני: מעכבי α-glucosidase נצרכים להשגת בקרה גליקמית גדולה יותר במצבי היפרגליקמיה
בסוכרת type 2, בעיקר בהקשר להיפרגליקמיה שלאחר ארוחה (postprandial). תכשירים אלה יכולים
לשמש כתרפיה יחידנית, או בשילוב עם תכשירים אנטי-דיאבטיים. במטופלים עם סוכרת type 1, מעכבי α-glucosidase לא אושרו עדיין לשימוש
באופן רשמי על ידי ה-FDA, אך יש נתונים המצביעים על יעילות תכשירים אלה גם בסוג סוכרת זה,
השקולה כנגד פעילותם המגבירה את הסיכון להיפוגליקמיה.

מנגנון הפעולה: מעכבי α-glucosidase הם סכרידים הפועלים כמעכבים תחרותיים של האנזימים הנחוצים לעיכול
פחמימות, בעיקר ב"בליטות העדינות" (Brush border) המצפות את תאי אפיתל
המעי הדק. ה-α-glucosidases הקשורים
לממברנת המעי גורמים להידרוליזה של אוליגוסכרידים, תלת-סכרידים ודו-סכרידים ליצירת
גלוקוזה וחד-סכרידים אחרים במעי הדק. האנזים הלבלבי α-amylase מבצע
הידרוליזה של עמילנים מורכבים ליצירת אוליגוסכרידים בנהור (lumen) של המעי הדק.
עיכוב של מערכות אנזימים אלו מפחית את קצב העיכול של פחמימות, ופחות גלוקוזה נספגת.
בחולים סוכרתיים, ההשפעה לטווח קרוב של תכשירים אלה היא בהפחתה מידית של רמת
גלוקוזה בדם, אך יש להם השפעה מועטה בהפחתת אחוז ההמוגלובין A1C בטווח הארוך יותר.

המינון: כיוון שמעכבי α-glucosidase הם מעכבים תחרותיים של אנזימי-עיכול, יש ליטול אותם בתחילת ארוחות
עיקריות כדי להשיג את השפעתם המרבית. כמובן שהשפעתם של רמות הסוכר בדם לאחר
ארוחות, תלויה בכמות הפחמימות המורכבות בתפריט.

תופעות לוואי ואמצעי זהירות: כיוון שמעכבי α-glucosidase מונעים את הפירוק של פחמימות מורכבות לגלוקוזה, תישארנה
פחמימות אלו במעי. חיידקים במעי הגס יעכלו את הפחמימות המורכבות, תוך שהם גורמים
לתופעות לוואי במעיים כגון נפיחנות ושלשולים.
כיוון שתופעות לוואי אלו תלויות במינון התכשירים, מומלץ כללית להתחיל במינון נמוך
ולהעלות אותו בהדרגה לרמה הנאותה. אם המטופל הצורך מעכבי α-glucosidase סובל מאפיזודה של
היפוגליקמיה, עליו לאכול פריטי מזון המכילים חד-סוכרים כמו טבליות גלוקוזה.
אין לצרוך מעכבי α-glucosidase על ידי חולי שחמת הכבד, או על ידי הסובלים ממחלת
כליות כרונית עם רמת קראטינין בדם הגבוהה מ-2 מיליגרם/דציליטר. אחוזים גבוהים
(למעלה מ-50%) של הלוקים בתופעות לוואי במעיים, גורמים לנטישה ניכרת של הטיפול (Catalan וחב' ב-Archives of
Internal Medicine משנת 2001).

סקירה סיסטמתית של 7 ניסויים קליניים שבוצעו לבחינת היעילות של acarbose, עם 2,180 מטופלים
במקובץ, מצאה הפחתה ניכרת של 64% בסיכון להתקפי-לב, והפחתה ניכרת של 35% בסיכון
לתרחישים קרדיו-וסקולריים כלשהם (Hanefeld וחב' ב-European Heart Journal משנת 2004). לעומת זאת, סקירה סיסטמתית של מעכבי α-glucosidase השונים בטיפול יחידני של
41 ניסויים קליניים עם 8,130 מטופלים במקובץ, לא העלתה כל יתרון של תכשירים אלה
באשר לתמותה או ליתרונות בתחום הסוכרת (Van de Laar וחב' ב-Cochrane
Database Systematic Review משנת 2005).
הניסוי הקליני תחת הכותרת STOP-NIDDM של Chiasson וחב' ב-JAMA משנת 2003, בחן השפעת acarbose על 1,429 מטופלים קדם-סוכרתיים ומצא ירידה
באירועים קרדיו-וסקולריים (2.2% לעומת 4.7%) כאשר בהקשר של התקפי-לב נרשמה גם כן
ירידה (0.3% לעומת 2.8%) במעקב שנמשך 3.2 שנים. מחקר נוסף, של Hofman וחב' שהתפרסם ב-2017 ב-Lancet Diabetes
& Endocrinology, עקב משך 5 שנים אחר 6,522 מטופלים קדם-סוכרתיים עם אי-ספיקת לב
שטופלו עם acarbose, אך לא נמצא כל יתרון לטיפול זה בהקשר של תמותה.

ו) Incretins הם חלבונים המופרשים מרירית המעי וגורמים להפרשת אינסולין,
לעיכוב בהפרשת גלוקגון ולהאטה בהתרוקנות הקיבה. שני
התכשירים העיקריים בקבוצה זו הם glucagon like peptide 1 או GLP-1, ו-gastric inhibitory peptide או GIP (Glucker ו-Nauck ב-Lancet משנת 2009).

אגוניסטים או אנלוגים לקולטן של GLP-1 או 1 glucagon like
peptide הניתנים בהזרקה. אגוניסטים של GLP נקשרים לקולטן של GLP על פני ממברנת התא, וכך
הם מגבירים את הפרשת אינסולין מתאי β בלבלב. אך כיוון שזמן מחצית החיים של GLP האנדוגני הוא בן מספר
דקות בלבד, אין טעם לטיפול בתרופה תרופה שהיא אנלוגית. לפיכך פותחו תרופות
אגוניסטיות הפועלות על GLP.
האגוניסט הראשון של GLP-1 שקיבל את ברכת ה-FDA לטיפול בסוכרת type 2 היה התכשיר exenatide (שם מותג Byetta), שמבנהו בעל הומולוגיה של רק 53% עם זה של GLP, ולכן נמנע פירוקו על ידי
DPP-4, וזמן מחצית חיי exenatide ארוך יותר (Barnett ב-International
Journal of Clinical Practice משנת 2006).
הטיפול עם exenatide מפחית באופן טיפוסי 0.5-.1.0% מערכי HbA1C. תכשיר זה מסייע גם
לירידה קלה במשקל. פיתוח מאוחר יותר של exenatide הידוע בשם המותג Bydureon, הוא בעל שחרור אטי של
התרופה לאחר הזרקתה, מה שמאפשר הזרקת תכשיר זה רק אחת לשבוע.

העובדה שתכשירים אלה ניתנים בהזרקה שאינה פופולארית במיוחד בקרב
המטופלים, הביאה למאמץ מחקרי ניכר לפיתוח תכשירים של exenatide הניתנים לטווח ארוך כגון מערכת
תת-עורית המאפשרת מתן קבוע של התכשיר למשך שנה, וכן תכשיר בו קושרים את החלבון
למקטע הידרופילי ארוך, המאפשר טיפול בהזרקה אחת לחודש. בנוסף, קישור תכשיר זה
לאלבומין, מאפשר להזריקו אחת לשבוע, אחת לשבועיים או אחת לחודש.
מבחינת השפעה הקלינית אין הבדל בין ההזרקות בפרקי זמן ממושכים לבין הזרקה יומית של
התכשיר. בנוסף, יש פיתוח של אנלוגים ל-GLP-1 העמידים יותר בפני הרס בצירקולציה, וכן של תכשירים המפונים באופן
אטי יותר דרך הכליות, מה שמגביר את תקופת מחצית החיים שלהם. ישנו גם ניסיון לפתח
גרסה פומית של לירגלוטיד.

כיוון ש-exenatide ניתן בהזרקה שאינה אהודה במיוחד בקרב המטופלים, מתרכז כעת המאמץ
המחקרי בפיתוח של תכשירים המאפשרים מתן התרופה לטווח ארוך: בין השאר מדובר על
מערכת תת-עורית דרכה התכשיר ניתן בקביעות למשך שנה, נמצאים בפיתוח אמצעי מתן ארוכי
טווח של אקסנטייד כמו מערכת תת עורית למתן קבוע במשך 12 חדשים וכן חלבון הקשור
לזנב הידרופילי ארוך למתן חד חודשי.
1-GLP אשר מופק כשהוא מבוטא עם
מולקולה אחת של אלבומין פותח והשלים פאזה שלישית של ניסויים קליניים.
החיבור לאלבומין מאפשר מתן חד שבועי, דו שבועי ואף חד חודשי ואינו פוגע ביעילות התכשיר.
התוצאות הקליניות דומות להישגים הנראים עם מתן חד יומי וכך גם פרופיל תופעות
הלוואי ללא פיתוח נוגדנים מפריעים.
פיתוחים ושיפורים נוספים המבוססים על אנלוגיים ל-1-GLP כוללים תכשירים אשר ההרס
שלהם או הפינוי שלהם בכליה איטי יותר, תוך שימוש בפגילציה של החלבון. פגילציה
מבוססת על הגדלה של מסת החלבון הפעיל, וכך החלבון הכבד נעשה מוגבל בתנועותיו,
והכליות לא מפנות אותו במהירות, מה שמגדיל את תקופת מחצית החיים שלו לשעות אחדות.
בתהליך הפגילציה מצמידים לחלבון שרשרות של PEG או polyethylene glycol.
תכשירי 1-GLP במתן דרך הפה הם בעלי
כושר ספיגה דרך מערכת העיכול, תכשירים במתן תוך אפי או בעלי כושר ספיגה דרך העור.
בנוסף קיימות בפיתוח מולקולות קטנות שהם אגוניסטים לא חלבוניים לקולטן של 1-GLP, שיינתנו ויספגו במתן
אורלי.
פיתוח מאוחר יותר של exenatide הידוע בשם המותג Bydureon, הוא בעל שחרור אטי של התרופה לאחר הזרקתה, מה שמאפשר הזרקת
התכשיר האחרון רק אחת לשבוע.

התכשיר liraglutide פותח על ידי חברת התרופות הדנית Novo-Nordisk בשם המותג Victoza. לתכשיר זה הומולוגיה של
97% ל-GLP וזכה לאישור ה-FDA בשנת 2010, לטיפול בסוכרת
type
2, אך גם לטיפול בהשמנה. אם ההתוויה של לירגלוטיד היא סוכרת, היא
משווקת כ-Victoza, וכאשר היא משמשת לדיכוי
התיאבון היא משווקת תחת שם המותג Saxenda.
גם תרופה זו היא נגזרת של ההורמון האינקרטיני GLP-1, נקשרת לקולטני GLP-1 ומסייעת בהפרשת אינסולין.
ה- FDAאישר אתliraglutide  לחולי סוכרת type 2 במשקל גוף כלשהו, או לאלה
עם BMI מעל 30 ק"ג/מ2,
בעיקר לאלה עם יתר לחץ-דם.

תיאבון מוגבר נגרם ממגוון רחב של גורמים, ביניהם הפעלת הקולטנים של
ההורמון GLP-1 ומוביל לאכילת-יתר עד כדי
השמנה חריפה הנחשבת כאחד הגורמים לסוכרת type 2. לירגלוטיד מסייעת למי שתיאבון היתר שלו
נגרם מביוסיתזה מועטה של GLP-1, אך היא לא תסייע אם רמות ה-GLP-1 תקינות, ותיאבון היתר
נגרם מסיבות הורמונליות אחרות לתיאבון מוגבר שאין להן קשר להורמון ה-GLP-1, כמו הפרעות במשק ה-Ghrelin או ה-leptin, הפרעת אכילה זלילתית, נטילת סטרואידים אנאבוליים, או תזונה שאינה תואמת את נתוני המטופל.

יעילות התרופות ממשפחת האינקרטינים: Liraglutide בניסוי של Marso וחב' שהתפרסם ב- New England
Journalof Medicine משנת 2016, השתתפו 9,340 חולי סוכרת type 2 וסיכון קרדיו-וסקולרי
גבוה, שטופלו משך 3.8 שנים בממוצע.
בניסוי כפול-סמיות זה, חולקו המשתתפים באופן אקראי ל-2 קבוצות שטופלו ב-liraglutide  או בפלצבו. התוצא הראשוני שנבדק
הוא פרק הזמן שעבר עד לפטירה מסיבות קרדיו-וסקולריות, או התקף-לב לא קטלני, או שבץ
מוחי לא-קטלני.
ההיפותזה הראשונית הייתה ש-liraglutide לא תהיה נחותה בהשפעתה בהשוואה לפלצבו. תוצאות מחקר זה היו
כדלקמן: תוצא קרדיו-וסקולרי ראשוני התרחש באופן משמעותי פחות בקבוצת ה-liraglutide (עם 608 אירועים מתוך
4,668 מטופלים או 13.0%), בהשוואה ל-694 אירועים קרדיו-וסקולריים מתוך 4,672
מטופלי פלצבו או 14.9%).
כלומר הטיפול בתרופה זו הפחית ב-13% את האירועים הקרדיו-וסקולריים בהשוואה לפלצבו
(עם מובהקות של p<0.001). פחות מטופלים נפטרו מסיבות קרדיו-וסקולריות בקבוצת ה-liraglutide (219
פטירות המהוות 4.7%) לעומת 278 פטירות בקבוצת הפלצבו המהוות 6.0%, עם משמעות
סטטיסטית של p=0.007.

שיעור מקרי המוות מסיבה כלשהי בקבוצת מטופלי liraglutide היה 381 מטופלים שנפטרו
(8.2%), לעומת 447 פטירות מסיבה כלשהי במטופלי פלצבו (9.6%), דהיינו ירידה של 15%
במקרי הפטירה עם מובהקות של P=0.02.
שיעור המקרים של התקפי-לב או אירועים מוחיים לא קטלניים, כמו גם אשפוזים בגין
אי-ספיקת לב לא היו שונים משמעותית בין 2 קבוצות המטופלים. הסיבה השכיחה ביותר של
תופעות לוואי שליליות שגרמו לנטישת הטיפול ב-liraglutide, הייתה אירועים
גסטרו-אינטסטינאליים. הופעת פנקראטיטיס הייתה נמוכה בקרב מטופלי התרופה באופן לא
שונה משמעותית מאשר בקרב מטופלי פלצבו.

אך נושא הופעת פנקראטיטיס בקרב חולים בסוכרת type 2, כתוצאה מטיפול
באינקרטינים שימש בסיס למטה-אנליזה של Li וחב' שהופיע ב-British Medical Journal משנת 2014.
נכללו מחקרים שהשוו את התרחשות פנקראטיטיס בקרב מטופלי exenatide או מטופלים ב-sitagliptin שהוא מעכב של DPP-4, או מטופלים בפלצבו.
תוצאות מטה-אנליזה זו היו כדלקמן: נסקרו בסך הכול 60 מחקרים שכללו במקובץ 353,639
חולי סוכרת type 2, מתוכם 55 מחקרים אקראיים ומבוקרים שכללו 33,350 מטופלים, ו-5
מחקרים תצפיתיים שכללו 320,289 מטופלים. ב-55 המחקרים האקראיים-מבוקרים אותרו 37
מקרי פנקראטיטיס (המהווים 0.11%) וכאשר השוו את מקרי פנקראטיטיס בקרב מטופלי exenatide לעומת מטופלי פלצבו,
נרשמה עלייה קלה של 11% במקרי פנקראטיטיס במטופלי התרופה כנגד מטופלי פלצבו.
כאשר השוו את מקרי פנקראטיטיס בקרב מטופלי sitagliptin בהשוואה למטופלי פלצבו נרשמה עלייה קטנה של
6% בקרב מטופלי התרופה. בקרב 320,289 הנבדקים בניסויים התצפיתיים נרשמו 1,466 מקרי
פנקראטיטיס (המהווים 0.47% מכלל הנבדקים בקבוצה זו, אך גם כאן לא נשם שינוי
משמעותי במקרי פנקראטיטיס בקרב מטופלי exenatide ,sitagliptin או פלצבו.

ל-liraglutide נוספה הערת אזהרה היות שהיא נמצאה בסיכון מוגבר לקרצינומה של
תאי C בבלוטת התריס של בעלי חיים, על כן היא אסורה בשימוש אצל מטופלים עם קרצינומה מֶדולרית
של בלוטת התריס ותסמונות מסוג MEN, או  Multiple Endocrine Neoplasiaשהוא אוסף של תסמונות אנדוקריניות בהן יש
גידולים שונים בהם מעורבים לפחות שני איברים אנדוקריניים שונים (בלוטת התריס, הלבלב, בלוטת האדרנל
וכדומה), אצל מספר בני משפחה. תופעות הלוואי העיקריות של liraglutide הן בחילות, סחרחורות,
כאבי ראש, וכן תסמיני מערכת העיכול כמו שלשול ועצירות.

בין התרופות הנוספות ממשפחת האינקרטינים נזכיר את lixisenaltide (שמות מותג  Lyxumiaאו Adlyxia) גורמת גם להאטת התרוקנות הקיבה והשפעתה העיקרית היא על הורדת רמת
הגלוקוז לאחר הארוחה. יחד עם זאת, כאשר Pfeffer וחב' בחנו את השפעת תכשיר זה במערכת
הקרדיו-וסקולרית בקרב 6,068 חולי סוכרת type 2 ומחלה לבבית כלילית לא נמצאו לה כל יתרונות
(New
England Journal of Medicine משנת 2016).
התרופה Dulaglutide (שם מותג Trulicidy) ניתנת בזריקה פעם בשבוע.
התכשיר semaglutide (שם מותג Ozempic) נבחן על 3,297 מטופלים
סוכרתיים שטופלו בממוצע 2.1 שנים עם תכשיר זה, ונמצא שיפור בתמותה מכל סיבה (6.6%
לעומת 8.9% של טיפול בפלצבו), אך החמיר את הסיבוכים של הרשתית ב-76%, ולא הביא לכל
שינוי בתמותה מסיבה קרדיו-וסקולרית (Marso וחב' ב- New England Journal of Medicineמשנת 2016).

תרופות אלו יכולות גם להפחית את תנועתיות המעי, ומכאן תופעות לוואי
המקושרות לבחילות. בנוסף לכך, הן אינן גורמות לעליה במשקל ואצל חלק מן החולים
נצפתה אף ירידה במשקל וירידה בתיאבון בשימוש בתרופות אלו. בנוסף, נאסר שימוש
בתרופות אלו בעת ובעונה אחת עם נטילת אינסולין.

נמשיך ונדון בתכשירים לסוכרת type 2 במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.