עדכונים על הפטיטיס C – מחלת הכבד הקשה ולעתים אף קטלנית, חלק ג`.

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה
פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאתל חלק ב' לחץ כאן     לקריאת חלק א' לחץ כאן

טיפולים ב-HCV:  

משך שנים רבות הטיפול ב-HCV כרוני לא היה מיטבי עם שיעור הצלחה של פחות מ-50%, בתלות בגנוטיפ
של הנגיף.

הטיפול הסטנדרטי עד שנת 2011 היה שילוב של הזרקה תת-עורית של peg-interferon (שהוא אינטרפרון 2α אליו חיברו
"זנב" של פולי-אתילן-גליקול או  PEG), ביחד עם נטילה פומית של
ribavirin.

טיפול משולב זה יכול להוביל למה שנהוג לכנות sustained viral
response או SVR, שהוא מד יעילות טיפול ב-HCV, המוגדר כהיעדר RNA נגיפי שניתן לגילוי בנסיוב, לאחר פרק זמן של 24 שבועות ממועד
הפסקת הטיפול. יחד עם זאת, טיפול זה כרוך בתופעות לוואי קליניות משמעותיות,
והוא לא נסבל על ידי רבים מהמטופלים, ואף אינו יעיל באלה עם מחלה מתקדמת
(עפ"י Fried וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2002). 

פריצת הדרך בטיפול ב-HCV ששינתה באופן דרמטי את ההתנהלות עם מחלה כרונית זו התרחשה במאי שנת
2011, עם אישור ה-FDA להכנסת הטיפול המשולב שכלל את 2 מעכבי הפרוטאזה HCV NS3/4A הידועים
בשמות   boceprevir(שם מותג Victrelis) ו-telaprevir (שם מותג Incivek) בתוספת לטיפול המקובל עד
אז של peg-interferon ו-ribavirin.

טיפול "משולש" זה מוגדר כ-DAAs או direct acting
antivirals והוא אושר לשימוש בארה"ב לטיפול בגנוטיפ 1 של הנגיף. כיום
נמצאים בשלבים אחרונים של ניסויים קדם-קליניים מספר DAAs, כולל NS3/NS4A (שהוא מעכב סרין
פרוטאזות), NS5A המעכב פרוטאזות כללי, NS5B המעכב את האנזים polymerase, וכן מעכבי cyclophilin (שהוא הקולטן של
ציקלוספורין), כאשר טיפולים אלה יכולים להינתן לבד או בשילוב עם peg-interferon ו-ribavirin.

הטיפול החדש נראה מבטיח ויתרונותיו הם בהיותו מכוון באופן ספציפי כנגד
התרבות הנגיף HCV, ולכן הוא תלוי פחות במאפיינים של המאחסן של הנגיף, הוא מביא
לתגובה מאוד יעילה של היעלמות הנגיף מהדם, הוא גורם לפחות תופעות לוואי ומצריך
מינוני תרופות נמוכים יותר.  

הכנסת ה-DAAs לשגרת הטיפולים ב-HCV הגדילה משמעותית את מספר המטופלים המגיבים לטיפול, ועל כך יעידו
נתוני –SVR החל משנת 1990: אכן,
בתחילת שנות ה-90 כאשר הטיפול המקובל היה אינטרפרון הגיבו לטיפול 7-10%
מנשאי HCV; בשנת 1998 כאשר
החלו בטיפול המשולב של אינטרפרון פלוס ribavirin הגיבו לטיפול זה 25%
מהמטופלים; בשנת 2001 כאשר הטיפול
המשולב כלל Peg-interferon פלוס ribavirin עלה אחוז המגיבים לטיפול ל-40-50%;
בשנת 2011 כאשר החל הטיפול המשולש של Peg-interferon פלוס ribavirin פלוס PI (מעכבי פרוטאזות) עלה
אחוז המגיבים לטיפול ל-60-70%; בשנת
2014 כאשר הטיפול לא כלל אינטרפרון, עלה שיעור המגיבים ליותר מ-90%.

תכשירים מעכבי-פרוטאזות:

אך גם בתחום הזה חלו תמורות: מספר מועט של שנים מאז אישור 2 התרופות
הללו הן כבר אינן מומלצות כיוון שנמצא שקוקטייל תרופתי המכיל sofosbuvir ו-simeprevir, יעיל יותר. באוגוסט 2014 הודיעה חברת vatex
Pharmaceuticals על הפסקת שיווק telaprevir בארה"ב באוקטובר 2014.

מעכב נוסף של HCV NS3/4A protease, שכינויו simeprevir (שם מותג Olysio) אושר לשימוש בנובמבר 2013. שני התכשירים החדשים אושרו לטיפול
בהדבקה כרונית עם HCV  type 1, בשילוב עם PEG-IFN α ו-ribavirin במבוגרים עם מחלת כבד
כגון צמקת, שכבר טופלו בעבר, אך הטיפול באינטרפרון וב-ribavirin נכשל. בנובמבר 2014, אישר
ה-FDA טיפול פומי משולב של simeprevir ו- sofosbuvir בחולים ללא טיפול קודם או בכאלה בהם טיפולים קודמים
לא צלחו. משך הטיפול 12 שבועות למטופלים ללא צמקת הכבד, ו-24 שבועות באלה עם צמקת.

האישור לטיפול ב-simeprevir ו-sofosbuvir היה מבוסס על מחקר COSMOS, מחקר אקראי ב-phase II, במטופלים לשעבר או בלא-מטופלים, וכן באלה עם צמקת או ללא צמקת.
ב-93% מכל המטופלים הושג SVR לאחר 12 שבועות טיפול, ו-97% מתוכם הושג SVR לאחר 24 שבועות טיפול.

שני ניסויים מקדמיים נוספים, QUEST 1 ו-QUEST 2, איששו את היעילות של simeprevir ב-785 מבוגרים ללא טיפול
קודם עם HCV type 1. התוצאות הצביעו בשני ניסויים אלה על 80% ועל 81% תגובה (SVR) באלה שטופלו 12 שבועות
עם simeprevir (במשולב עם peg-interferon-α ו-ribavirin) בהשוואה לאלה שטופלו רק
עם peg-interferon-α ו-ribavirin שרק ב-50% מתוכם הושג SVR.

בניסוי PROMISE השתתפו 393 מטופלים בהם לא הושג SVR לאחר השלמת הטיפול המשולב
עם peg-interferon-α ו-ribavirin. מטופלים אלה חולקו באופן
אקראי לטיפול יומי למשך 12 שבועות עם 150 מיליגרם simeprevir משולב עם peg-interferon-α ו-ribavirin, ואלה שטופלו משך 48
שבועות עם peg-interferon-α ו-ribavirin בלבד. בקבוצת מטופלי simeprevir הושג לאחר 12 שבועות SVR של 79%, לעומת 37% של SVR בקבוצת peg-interferon-α ו-ribavirin בלבד.

גישות חדשות יותר לטיפול ב-HCV כרוכות בשני תכשירים הפועלים ישירות נגד הנגיף.

בניסוי ראשוני עם מעכב רפליקציה של NS5A הידוע כ- daclatasvirבמינון יומי של
60 מיליגרם, או במעכב הפרןטאזה NS3 הידוע כ- asunaprevir(טיפול יומי כפול של 600 מיליגרם). שני הטיפולים האחרונים הביאו ל-SVR באלה עםHCV type 1  שלא הגיבו קודם לכן לטיפול המשולב של peg-interferon פלוס ribavirin.       

תכשירים מעכבי פולימראזה:

הפולימראזה HCV NS5B משחקת תפקיד חיוני ברפליקציה של HCV. התכשיר sofosbuvir מעכב את הפולימראזה
האמורה מה שמדכא את הרפליקציה של HCV, ואת מחזור חיי הנגיף. בנובמבר 2013 אישר ה-FDA לשימוש את sofosbuvir לטיפול ב-HCV  מהגנוטיפים 1,2,3 ו-4, כחלק
מטיפול אנטי-נגיפי משולב, כולל אלה עם קרצינומה של הכבד, הממלאים את הקריטריונים
של מילאנו וממתינים להשתלת כבד, על מנת למנוע הישנות של HCV  באלה עם הדדבקה כפולה עםHCV  ו-HIV.

האישור של sofosbuvir נתמך על ידי נתונים ממספר ניסויי phase 3 בהם טופלו משך 12-16
שבועות עם התכשיר האמור,  במשולב עם ribavirin או במשולב עם peg-interferon-α פלוס ribavirin.

בשלושה מתוך ניסויים אלה הוערך הטיפול המשולב של sofosbuvir פלוס ribavirin מטופלים פעם ראשונה או
לאחר טיפולים קודמים עם גנוטיפים 2 ו-3, או אלה שאינם יכולים לשאת טיפול ב-peg-interferon.

ניסוי רביעי בחן טיפול משולב של sofosbuvir עם peg-interferon/ribavirin במטופלים עם גנוטיפים
1,4,5 או 6 ללא טיפול קודם. במחקרים אלה, טיפול מבוסס על sofosbuvir נמצא עדיף לטיפולים
"היסטוריים" וכן לפלצבו, ואכן מטופלים עם sofosbuvir בניסויים אלה השיגו ב-50%
עד 90% SVR של 12 שבועות הנחשבים
ככאלה החופשיים מהנגיף.

ב-2 ניסויים קליניים ב-phase 3 נמצא שמטופלים עם גנוטיפ 3 של HCV, שטופלו עם sofosbuvir משולב עם ribavirin משך 24 שבועות, לא פחות מ-84%
מהמטופלים השיגו SVR12. בכל הניסויים עם sofosbuvir לא נמצאו ראיות לכך שהמטופלים פיתחו עמידות לתכשיר. באוקטובר
2014, אישר ה-FDA לטיפול בנשאי גנוטיפ 1 את התכשיר harvoni שהוא תכשיר פומי המכיל ledipsvir (שהוא מעכב של NS5A) ביחד עם sofosbuvir. מחקרים מצאו אחוז גבוה
של SVR (94-99%( בכל הקבוצות הטיפוליות
(טיפול ראשוני, טיפול לאחר טיפולים בתכשירים קודמים אחרים, עם או ללא צמקת.
המשתתפים בניסויים אלה טופלו עם ledipasvir או עם sofosbuvir, וכן עם פלצבו למשך 24 שבועות.

משתתפי הניסוי טופלו או עם ledipasvir ו-sofosbuvir למשל 24 שבועות, או עם
פלצבו למשך 12 שבועות מלווה על ידי ledipasvir ו-sofosbuvir למשך 12 שבועות. בשתי קבוצות הטיפול הושג SVR דומה של 96-97%, שני עשר
שבועות לאחר הטיפול. 

המלצות נוכחיות לטיפול ב-HCV  כרונית של האיגוד האמריקני
לחקר מחלות כבד (AASLD) וכן של החברה האמריקנית של מחלות מדבקות (IDSA).

טיפול בחולים שלא טופלו קודם לכן:

נשאי גנוטיפ 1: מדי יום 400 מיליגרם של sofosbuvir בשילוב עם PEG
IFN/Ribavirin במינון יומי של 1,000 עד 1,200 בהתאם למשקל, זאת למשך 12 שבועות,
שלאחריהם טיפול נוסף של 12 שבועות של simeprevir במינון של 150 מיליגרם
במשולב עם PEG IFN/Ribavirin, ולאחריהם סדרה נוספת של 12 שבועות טיפול עם PEG
IFN/Ribavirin בלבד.

לאלה שאינם יכולים לשאת טיפול באינטרפרון החלופה המומלצת היא טיפול
משולב של sofosbuvir, simeprevir ו-Ribavirin למשך 12 שבועות.

 נשאי גנוטיפ 2:

טיפול יומי עם sofosbuvir במינון 400 מיליגרם במשולב עם ribavirin במינון יומי של 1,000 עד
1,200 בהתאם למשקל, כל זאת ל-12 שבועות.

נשאי גנוטיפ 3:

טיפול זה לטיפול הקודם למשך 24 שבועות, או כחלופה טיפול עם sofosbuvir משולב עםPEG
IFN/Ribavirin   למשך 12 שבועות.

נשאי גנוטיפ 4:

טיפול משולב של sofosbuvir (מינון יומי של 400 מיליגרם) עם ribavirin (על בסיס משקל במינון
יומי של 1,000 מיליגרם מתחת משקל 75 ק"ג או במינון 1,200 מיליגרם במשקל מעל
75 מיליגרם), פלוס טיפול חד שבועי עם peg-interferon, כל זאת למשך 12 שבועות.

חלופה לטיפול זה, הוא הטיפול הבא: טיפול יומי עם simeprevir במינון 150 מיליגרם למשך
12 שבועות, בשילוב עם ribavirin (על בסיס משקל במינון יומי של 1,000 מיליגרם מתחת משקל 75
ק"ג או במינון 1,200 מיליגרם במשקל מעל 75 מיליגרם) פלוס טיפול חד שבועי עם peg-interferon, כל זאת ל-24 עד 48
שבועות. לאלה שאינם סובלים טיפול באינטרפרון: טיפול יומי ב-sofosbuvir (400 מיליגרם) פלוס ribavirin (על בסיס משקל במינון
יומי של 1,000 מיליגרם מתחת משקל 75 ק"ג או במינון 1,200 מיליגרם במשקל מעל
75 מיליגרם), כל זאת ל-24 שבועות.  

נשאי גנוטיפ 5 או 6:

טיפול משולב של sofosbuvir (מינון יומי של 400 מיליגרם) עם ribavirin (על בסיס משקל במינון
יומי של 1,000 מיליגרם מתחת משקל 75 ק"ג או במינון 1,200 מיליגרם במשקל מעל
75 מיליגרם), פלוס טיפול חד שבועי עם peg-interferon, כל זאת למשך 12 שבועות.
כחלופה, טיפול יומי עם ribavirin (על בסיס משקל במינון יומי של 1,000 מיליגרם מתחת משקל 75
ק"ג או במינון 1,200 מיליגרם במשקל מעל 75 מיליגרם), פלוס טיפול שבועי עם peg-interferon ל-48 שבועות.

טיפול בחולים עם כישלון של טיפול קודם
עם peg-interferon  פלוס
ribavirin:

נשאי גנוטיפ 1: טיפול יומי עם sofosbuvir במינון 400 מיליגרם,
משולב עם מינון יומי של 150    מיליגרם simeprevir ו-ribavirin (1,000 עד 1,200 מיליגרם
ליום) למשך 12 שבועות. כחלופה, ניתן לטפל 12 שבועות ב-sofosbuvir במשולב עם טיפול למשך 12-24
שבועות עם peg-interferon/ribavirin, או עם מינון יומי של simeprevir (150 מיליגרם) ו-peg-interferon/ribavirin ל-48 שבועות.

נשאי גנוטיפ 2:

טיפול משולב של sofosbuvir (מינון יומי של 400 מיליגרם) עם ribavirin (על בסיס משקל במינון
יומי של 1,000 מיליגרם מתחת משקל 75 ק"ג או במינון 1,200 מיליגרם במשקל מעל
75 מיליגרם). כחלופה, טיפול יומי עם 400 מיליגרם sofosbuvir פלוס טיפול יומי עם /ribavirin peg-interferon (1,000 עד 1,200
מיליגרם), כל זאת למשך 12 שבועות.

נשאי גנוטיפ 3:

טיפול משולב של sofosbuvir (מינון יומי של 400 מיליגרם) עם ribavirin (על בסיס משקל במינון
יומי של 1,000 מיליגרם מתחת משקל 75 ק"ג או במינון 1,200 מיליגרם במשקל מעל
75 מיליגרם) כל זאת למשך 24 שבועות, או כחלופה טיפול יומי עם sofosbuvir (400 מיליגרם) בשילוב עם
טיפול יומי עם /ribavirin peg-interferon (1,000 עד 1,200 מיליגרם), כל זאת למשך 12 שבועות.

נשאי גנוטיפ 4, 5 ו-6:

טיפול יומי עם sofosbuvir (400 מיליגרם) בשילוב עם טיפול יומי עם /ribavirin peg-interferon (1,000 עד 1,200
מיליגרם), כל זאת למשך 12 שבועות.

נשאי גנוטיפ 1 עם כשלון של טיפולים
קודמים עם מעכבי פרוטאזה telaprevir או boceprevir:

טיפול משך 12 שבועות עם sofosbuvir בשילוב עםpeginterferon/ribavirin
 למשך 12-24 שבועות.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע