עדכונים על הפטיטיס C – מחלת הכבד הקשה ולעתים אף קטלנית, חלק ב`.

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה
פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק א' לחץ כאן

גורמי
סיכון:     

חוקרים אחדים מזהים את ההגירה מברה"מ לשעבר כאחד מהמקורות העיקריים
להתרבות נשאות HCV בישראל. חוקרים אלה מצביעים על שיטות החיסון ההמוני באיחוד
הסובייטי לשעבר בהן היה נהוג להשתמש במחטי הזרקה שאינם חד-פעמיים, תוך שימוש בשיטות
הרתחת מזרקים ומחטים שהיו נהוגות בעולם לפני 40 שנה ומעלה. בכך אין ספק יש
לראות את הגורם לכך שאחוז הנשאות של HCV במהגרים מהרפובליקות דוברות הרוסית, גבוה יחסית.

האימונולוגיה של HVC:

התגובה החיסונית של הגוף למחלת HCV חריפה, משפיעה על
ההתפתחות של המחלה באופן כרוני. תגובות חריפות ל-HCV באות הן ממערכת החיסון
הטבעית (innate) והן ממערכת החיסון ההסתגלותית (adaptive).

בסקירה של Duggal וחב' ב-Annals of Internal Medicine משנת 2013, יש התייחסות לגן IFNL3 (הידוע גם כ-IL28B) שהוא בעל השפעה חזקה על
היעלמות ספונטאנית של ההדבקה ב-HCV. הגן IFNL3 מקודד לאינטרפרון-λ3, שהוא בעל פעילות אנטי-HCV ניכרת. נראה גם שיש קשר בין גנים באתר KIR והתפוגגות ההדבקה עם HCV, זאת כתוצאה
מפעילות תאי natural killer cells (עפ"י Khakoo וחב' ב-Science משנת 2004). 

התגובה של מערכת החיסון האדפטיבית להדבקה עם HCV, מתווכת על ידי תאי T מסוג CD4 ו-CD8, והודגם בקופי שימפנזה
שהתגובה של תאי CD4 ו-CD8 חיונית להגנה מלאה מפני הדבקה יעילה של HCV (עפ"י Shoukri וחב' ב-Journal of
Experimental Medicine משנת 2003).

התגובה של תאי B ל-HCV המביאה ליצירת נוגדנים המנטרלים את הנגיף, נלמדה אף היא בפירוט על
ידי Wahid ו-Dubuisson במחקרם משנת 2013 ב-Journal of Viral
Hepatology. האימונוגן המגרה תגובת תאי B זו, הוא החלבון E2 של מעטפת הנגיף HCV, ו-Kong וחב' ב-Journal of
Virology משנת 2012, מצביעים על האפשרות שבעקבות אפיון המבנה הגבישי של E2 ניתן יהיה אולי לפתח נוגדנים
כנגד חלבון מעטפת זה, שיוכלו לשמש למטרות חיסון כנגד הנגיף.

אבחון ההדבקה ב-HCV:

אבחון של HCV מתבסס על גילוי נוגדנים לנגיף, כמו גם שימוש בטכניקת הגברה של מסת
חומצת הגרעין RNA של הנגיף. מבחן לנוכחות נוגדנים השתפר משמעותית מאז אושר לשימוש
על ידי ה-FDA בשנת 1990.

ה-RNA הנגיפי ניתן לגילוי כבר לאחר שבועיים מההדבקה בנגיף, ויש
להמשיך לעקוב אחר טיטר הנוגדנים שיעברו מ-IgM ל-IgG תוך ימים עד 6 שבועות לאחר ההדבקה.

הדבקה הדדית שם HCV
ו-HIV:

מאז שנת 2000 ידוע על מגיפה של הדבקות אקוטיות של HCV, בקרב גברים נשאי-HIV פעילים בקיום יחסי מין עם
גברים (עפ"י Danta ו-Rodger ב-Current Opinion on AIDS & HIV  משנת  2011).

העברת הנגיף מיוחסת במקרים של יחסי מין בין גברים לפגיעה בריריות של
פתחי גוף שונים, ומתברר שעד 25% מגברים הומוסקסואלים שטופלו כנגד HCV, יידבקו מחדש עם נגיף זה
במהלך שנתיים מאז הטיפול הקודם (עפ"י Martin ב-AIDS משנת 2013). נראה גם
שהחסינות הטבעית של האדם אינה מספקת הגנה ראויה בפני הדבקה חוזרת ב-HCV.

כיוון ששני הנגיפים HIV ו-HCV חולקים ביניהם דרכי הדבקה דומות, נראה שאין תמיהה בעובדה שהידבקות
סימולטאנית עם 2 נגיפים אלה היא בעיה נפוצה המשפיעה על בערך 20-30% מכלל 34
מיליוני המודבקים בעולם עם HIV (עפ"י Hernandez

ו-Sherman ב-Current Opinion on AIDS & HIV משנת 2011).

אמנם, מחלת כבד הקשורה ל-HCV הפכה להיות סיבה בולטת לתחלואה ותמותה בקרב נשאי HIV.

ההתפתחות של HCV כרונית שכיחה יותר בין נשאי HIV, והיא מתאפיינת על ידי
מספר גדול יותר של חלקיקי נגיף, מאשר באלה המודבקים עם HCV בלבד. בנוסף, אלה
המודבקים עם שני הנגיפים, מתדרדרים מהר יותר לשלב צמקת הכבד, ולמחלת כבד סופנית
(אם כי טיפול מוקדם יעיל במיוחד עם הקוקטייל האנטי-נגיפי HAART, עשוי להפחית את התדרדרות
מצב הכבד) ומגיבים פחות טוב לטיפולים באינטרפרון וב-ribavirin. מאשר אלה המודבקים רק ב-HIV (עפ"י Sulkowski ב-Journal of Infectious
Diseases משנת 2013).

התחלת טיפול ב-HAART בנשאי HCV ו-HIV, עלולה להיות כרוכה בסיכון מוגבר להשפעה רעלנית לכבד מאשר טיפול
זה רק בנשאי HIV. יחד עם זאת, היתרון בטיפול ב-HAART הוא בכך שהוא מעורר
לפעולה יותר נמרצת של מערכת החיסון, באופן שקצב התקדמות המחלה יואט. לכן
טיפול זה כן מומלץ בשלב מוקדם באלה המודבקים הדדית עם 2 הנגיפים (עפ"י Thompson וחב' ב-JAMA משנת 2010).

הדבקה כפולה ב-2 הנגיפים כרוכה במפגעים במערכות גוף אחדות, ובנוסף
להשפעה של HIV על הפתולוגיה של הכבד הנובעת מהדבקה ב-HCV, המודבקים עם 2 הנגיפים
לוקים בסבירות גבוהה יותר במחלת כליות (עפ"י Wyatt וחב' ב-AIDS משנת 2008), בהפרעות
נוירו-קוגניטיביות (Hinkin וחב' ב-Journal of Addictive Diseases משנת 2008), ובמפגעי עצם
(Bedimo וחב' ב-HIV Medicine משנת 2010)  ומחלה
קרדיו-וסקולארית (Collin וחב' ב-AIDS משנת 2009) מאשר אלה עם הדבקה ב-HCV בלבד.  

אפידמיולוגיה של הנגיף:

נגיף HCV מועבר בין בני-אדם באופן לא פומי, אלא על ידי מגע ישיר עם דם
נגוע. עד שהוחל בסריקה פרטנית של כל מנות הדם המיועדות לעירוי-תרומה בארצות העולם
המפותחות, הידבקות ב-HCV נעשתה בעיקר בדרך זו של תרומת דם מזוהם בנגיף. אך על פי Zou וחב' ב-Transfusion משנת 2010, הדבקה בדרך זו
עדיין בתוקף במדינות העולם השלישי. צרכני סמים אסורים, העושים שימוש חוזר במזרקים
מזוהמים, ואף נוהגים להעביר מזרקים אלה בחברותא, הפכה לצורה השכיחה ביותר של
הידבקות ב-HCV (עפ"י Cornberg וחב' ב-Liver International משנת 2011).

מנגנון הידבקות עובר ברחם האם נשאית הנגיף ותינוקות הנולדים לאימהות
עם HCV, אינו ברור די הצורך,
ולפיכך שיטות יעילות למניעה של הדבקה אנכית כזו לא פותחו לשביעות רצון.

הדבקת HCV מהאם לתינוק הנולד מתרחשת ב-2-8% מההריונות בהם האם נשאית של HCV בלבד, אך אחוז זה עלול
להיות גבוה יותר, כאשר האם היא נשאית גם של HIV (עפ"י Prasad ו-Honegger ב-American
Journal of Perinatology משנת 2013). אין גם נתונים בדוקים לגבי הסיכון להדבקת וולד
ב-HCV כאשר הלידה נעשית
בניתוח קיסרי בהשוואה ללידה נרתיקית.  

סוגיה חשובה זו של אפשרות העברת נגיף HCV בקיום יחסי מין
הטרוסקסואליים זכתה להתייחסות מעמיקה במאמרם של Terrault וחב' משנת 2013 בכתב
העת Hepatology. 

נראה שהשאלה האם הנגיף מועבר ביחסי מין דו-מיניים מונוגמיים מעוררת
מחלוקת מאז ומתמיד. בעלי המחקר בחנו את הסוגיה הזו במעקב אחר 500 בני-זוג ותיקים
בהם אחד או אחת נשאי הנגיף. דגימות דם נבחנו לנוכחות נוגנים ל-HCV, נוכחות RNA נגיפי, וכן אופיין
הגנוטיפ של הנגיף. במקרה של בני-זוג ששניהם נמצאו נשאי הנגיף, נעשה ריצוף של חומצת
הגרעין כדי לאשש או לשלול זהות או שוני.  

המדגם כלל בעיקרו אוכלוסיה אמריקנית  לבנה (לא היספאנית), בגיל
ממוצע של 49 שנה, וממוצע של 15 שנים של זוגיות, ופעילות מינית עם בני הזוג.
נמצאו בסך הכול 20 זוגות (4% מהמדגם) בהם הנגיף היה בדמם של 2 בני הזוג,
ובתוכם רק 9 זוגות עם זהות גנוטיפית וסרוטיפית של הנגיף.

רק ב-3 זוגות (0.6% מהמדגם) מדובר היה בזהות מוחלטת של
הנגיף שניתן היה לפרשה כהעברה ודאית שלו בין בני הזוג. בהתבסס על מעקב כולל של
8,377 שנות אדם, השיעור המקסימאלי של העברת הנגיף בין בני זוג הטרוסקסואלים
בקיום יחסי מין נקבעה כ-0.07% לשנה, או הדבקה אחת לכל 190,000 מגעים מיניים.

כדאי לחזור לסקירה המפורטת של Cornberg ו-32 שותפיו למחקר רב
לאומי שכלל 16 מדינות באירופה וכן את קנדה וישראל, לגבי הנתונים
האפידמיולוגיים של נשאות HCV, ונקדיש תשומת לב מיוחדת למצב בישראל (כאשר הנתונים נמסרו על ידי
ד"ר אלי צוקרמן מבית חולים כרמל בחיפה):  

מסתבר שבישראל אין רישום מרכזי ממוחשב של אוכלוסיית נשאי HCV, אם כי לכל קופת חולים
ובבתי החולים הנתונים האישיים של נשאי נגיף נשמרים.

כיוון שבישראל אחוז גבוה של הגירה ממדינות שונות, יש חלוקה לגבי
מציאות נוגדנים לנגיף, ונתוני גנוטיפיות שלו, המחולקים על בסיס המדינות מהם היגרו
נשאיו.

הנתונים המופיעים במאמר זה מתבססים על מדגם של 3,926,182 איש
שנמצאו במסגרות שונות של ביטוח רפואי, בין השנים 2001 עד 2010, מתוכם 789,689 איש
נסקרו לנשאות HCV (המייצגים 20% מבני כל הגילים, ו-29% מבני 20 שנה
ומעלה).  

שכיחות הנשאות של HCV
בישראל:

מסתבר שלמרות שמהגרים לישראל היוו רק 40% מכלל המדגם שנסרק לנשאות
הנגיף, המהגרים נשאי הנגיף היוו בסריקות אלו למעלה מ-70% מהנסרקים.

מחקרים שונים שסרקו מהגרים מקבוצות אתניות שונות הגיעו למסקנה שאחוז
הנשאות נע בין 1.3% ל-26.5% (ולא נפרט כאן את הפילוח האתני של תוצאות אלה). בין
789,689 ישראלים שנבדקו לנשאות HCV בין השנים 2001-2010, נמצאו 1.96% בעלי נוגדנים לנגיף. שיעור
ההידבקות היה למעלה מ-4% בקרב מהגרים ממדינות ברה"מ לשעבר.

בנק הדם של מד"א דיווח על דגימות מזוהמות בנגיף בשיעור של 0.1%
בין כל תורמי הדם במדינה, כאשר שיעור זה הגיע כדי 0.8% בקרב תורמי דם מיוצאי
ברה"מ לשעבר, בעוד ששיעור דגימות הדם המזוהמות בנגיף בקרב ילידי הארץ עמד על
0.04% בלבד.

שיעור דגימות הדם המזוהמות בקרב צרכני ומזריקי סמים אסורים הרקיע עד
75% (!!), נתון התואם נתונים ממדינות אחרות במחקר זה.

מבחינת הגנוטיפים של HCV בקרב ילידי הארץ, 69% הם גנוטיפ 1 (עם עדיפות לתת-סוג 1,
8% הם גנוטיפ 2, 20% הם גנוטיפ 3, ו-3% הם גנוטיפ 4. נתון מעודד הוא
בדעיכה במספר הנשאים מהשיא של 2,500 מקרים חדשים לשנה בשנת 2001, לפחות מ-1,000
מקרים חדשים לשנה בשנת 2010, ובסך הכול 16,183 מקרים חדשים בין השנים 2001
ל-2010.

שרד הבריאות בישראל דיווח שמספר ההדבקות האקוטיות היה 0.351 מקרים לכל
100,000 בשנים 2005-2009, ירידה משיעור של 0.811 מקרים לכל 100,000 בשנים
2000-2004.

נמשיך ונרחיב על טיפול תרופתיים בהפאטיטיס C במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.