עדכונים על היפו-תירואידיזם, מהתרחישים היותר שכיחים בתחום הבלוטות ההורמונאליות, חלק ב`.

פרופ' בן-עמי סלע המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפאי שיבא,

תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק א'
לחץ כאן

תת-פעילות של בלוטת התריס (תירואיד) הוא מצב נפוץ של חסר בהורמון
התירואיד, ובהיעדר טיפול מתאים עלול לגרום לבעיות בריאות חמורות ואף למוות. 

בגלל המגוון הרחב של התסמינים הקליניים וחסר של סימפטומים ספציפיים ההגדרה של
תת-תריסיות היא בעיקרה ביוכימית.
תת-תריסיות קלינית ראשונית מוגדרת על בסיס ריכוזים מוגברים של
ההורמון-מגרה-התירואיד –TSH, וריכוזי ההורמון תירוקסין או T4 מופחתים. 

מדידת T4
ו-TSH בדם: 

רמות
אלה משתנות במהלך היום לפי מחזור צירקדיאני, כאשר הרמות בדם עולות בשעות
אחה"צ המאוחרות. מטופלים עם תת-תריסיות חמורה מראים אי-סדירות בהפרשת TSH (על פי Roelfsema וחב' ב-Journal of
Clinical Endocrinology & Metabolism משנת 2010). תוארו גם שינויים ברמות TSH במהלך
עונות השנה עם רמות גבוהות יותר בחורף ובאביב בהשוואה לרמותיו בסתיו ובקיץ (kim וחב' ב- Journal of
Clinical Endocrinology & Metabolism משנת 2013).
לא קיימות אינדיקציות למדידה רוטינית של סך טרי-יודו-תירונין שהוא הקודמן (precursor) של T4, או מדידה רוטינית של סך-T4, או מדידה רוטינית של
טרי-יודו-תירונין חופשי. מדידה של הנוגדן כנגד thyroid
peroxidase אינה נחוצה באופן מובהק לאבחון של תת-תריסיות אך היא חיונית לאשש
אבחון של תת-תריסיות ראשונית אוטו-אימונית.

תחומי ייחוס של בדיקות של תפקוד
התירואיד: 

ערכי
הייחוס של מדדים הקשורים לתת-תריסיות, משתנים עם הגיל, המגדר, והרקע האתני (Surks ו-Boucai ב-Journal of
Clinical Endocrinology & Metabolism משנת 2010). תחומי הייחוס של מדדים לתפקוד התירואיד, הם נושא
הנתון לאי-הסכמות בשנים האחרונות (Surks ב-Endocrinology Practice משנת 2013, ו-Wartofsky ו-Dickey ב-Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism משנת 2005).
הסף העליון של תחום הנורמה עולה באופן אופייני עם הגיל, ואינו מתאים לשימוש
בנבדקים צעירים ממחקרים בבריטניה ובאוסטרליה (Kahyapola-Arachchige וחב' ב-Clinical
Endocrinology משנת 2012, ו-Vadiveloo וחב' ב-Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism משנת 2013). 

מצבים שעלולים להפריע לאבחון של
תת-תריסיות: 

מספר
מצבים עלולים להפריע למדידות המעבדה של אנליטים הקשורים לתירואיד. הפרעה כזאת
יכולה להיחשד כאשר הבדיקות לתפקוד התירואיד אינן תואמות את התמונה הקלינית.
לדוגמה, הפארין, כולל הפארין-קטן-מולקולארי, יכולים לתוצאות מוגברות כזובות (false positive) של מדידת T4-חופשי (Jaume וחב' ב-Thyroid משנת 1996). צריכה מוגברת
של biotin שהוא תוסף פופולרי ללא
מרשם עלולה להפריע בביצוע-תלוי-ביוטין של מדידות הורמונאליות, ולתת תוצאות שגויות
בבירור מפגעי תירואיד. 

מדידת רמת T4 חופשי חשובה לאבחון תת-תריסיות, כמו גם למעקב במהלך הטיפולים.
הדיוק של בדיקת ה-immunoassay של במדידת T4 היה נתון לערעור במצבים המשפיעים על קישור ההורמון החופשי
לחלבונים כמו אלבומין או thyroxine-binding globulin, כמו הריון או מחלות חריפות. יחד עם זאת,
מדידות רמת T4 חופשי בדרך כלל נחשבות אמינות בשגרת המעבדה. 

מדידת T4 חופשי בשיטת Liquid
chromatography-tandem mass spectrometry מדויקת יותר מ- immunoassay במצבי הריון או מחלה
חריפה, אך שיטה זו אינה זמינה ברוב המעבדות הקליניות (van Deventer וחב' ב-Clinical
Chemistry משנת 2011). 

ללא כל קשר למגבלות מעבדה, מחלות חמורות לא תירואידאליות מאופיינות על
ידי סטאטוס נמוך של T4, ורמת TSH בגבולות הנורמה, אם כי ריכוזי TSH יכולים להיות מודברים
באופן קצר ובר-חלוף במהלך ההתאוששות מתחלואה קשה זו (Fliers וחב' ב-Lancet Diabetes & Endocrinology משנת 2015). שינויים
במטבוליזם של הורמון התירואיד או בטרנספורטרים של הורמון זה או בקולטנים שלו, לכל
אלה יש תפקיד בפּתו-פיזיולוגיה של מחלה לא-תירואידאלית. בכל מקרה, אין כל ראיות לכך
שטיפול משלים ב-T4 יועיל במקרים של מחלות קריטיות לא תירואידאליות. 

בדיקות סקר: 

למרות
השכיחות הגבוהה של תת-תריסיות, האבחון הקל שלה והטיפול הזול, אין הסכמה מקובלת על
הכול על בדיקות סקר לגילוי תת-תריסיות בקבוצות ספציפיות באוכלוסייה הכללית.
מספר איגודים, כולל איגוד התירואיד האמריקני (ATA) ואיגוד האנדוקרינולוגים
הקליניים בארה"ב (AACE), ממליצים בדיקות סקר כאלו אחת ל-5 שנים בבני 35 שנה ומעלה
ובדיקות תקופתיות לבני 60 שנה ומעלה, בעיקר בקרב נשים (Garber וחב' ב-Endocrinology
Practice  משנת 2012, ו-Brenta וחב' ב-Argentina & Brasil
Endocrinology & Metabolism משנת 2013).
כוח המשימה האמריקני למניעת מחלות (USPSTF) לא מצא ראיות בעד או נגד בדיקת סקר אלו, בעוד שהקולג' המלכותי של
רופאים בבריטניה גורס שבדיקות אלו באוכלוסייה הכללית אינן מוצדקות (Vanderpump וחב' ב-British Medical
Journal משנת 1996).
עם זאת, הראיות כן מצדיקות ביצוע בדיקות תקופתיות של רמת T4 באלה עם שיטיון, בעיות
פוריות, מחלות אוטו-אימוניות, היפר-כולסטרולמיה, בנשים עם כאבי מחזור, או באלה עם
סיפור משפחתי של תת-תריסיות אוטו-אימונית, באלה שצורכים Procor או ליתיום, או באלה שעברו
טיפולים של הקרנות לצוואר במקרים ממאירות באזור זה. 

טיפול: 

נטילת
levothyroxine כטבלית על קיבה ריקה הוא
הטיפול המקובל כאשר מופיעים תסמינים קליניים של תת-תריסיות עם אישור מעבדתי של
תת-תריסיות גלויה.
אין כל רציונל להימנע מנטילת תכשירים גנריים של התרופה, אך לא מומלץ להחליף
בין תכשירים של levothyroxine במטופלים בהם שימוש בתכשיר גנרי מסוים גורם להם ליציבות של פעילות
הבלוטה (Jonklaas וחב' ב-Thyroid משנת 2014).
המינון היומי האופטימלי במקרי תת-תריסיות גלויה הוא 1.5-1.8 מיקרוגרם לק"ג
משקל גוף (Pearce וחב' ב-European Thyroid Journal משנת 2013, ו-Roos וחב' ב-Archives of Internal Medicine משנת 2005).
במטופלים עם מחלת עורקים כליליים, מינון הפתיחה של התרופה הוא בדרך כלל 12.5-25.0
מיקרוגרם ליום, ויש להגדילו הדרגתית על בסיס התסמינים וריכוזי TSH. פרופיל טיפול זה מועדף
בעיקר בקשישים ובאלה עם מספר ניכר של תחלואות. בצעירים ללא תחלואות נלוות, ניתן להתחיל
כבר מהתחלת הטיפול במינון המתאים על מנת להימנע ממינון יתר.
לאחר תחילת הטיפול,  מדידת TSH צריכה להתבצע לאחר 4-12
שבועות, ולאחר מכן אחת ל-6 חודשים, ולאחר התייצבות המערכת, אחת לשנה. מדידות
רוטיניות של טרי-יודו-תירונין (T3) אינן נחוצות כדי להעריך את יעילות הטיפול ב-T4 (על פי Abdalla ו-Bianco ב-Clinical
Endocrinology משנת  2014. 

נשים בגיל הפוריות: בגלל שינויים פיזיולוגיים בתקופת ההיריון עליה
במינון של levothyroxine דרושה כדי לשמור על רמת הורמון תקינה (Alexander וחב' ב-New England
Journal of Medicine משנת 2004). לכן, נשים בגיל הפריון עם תת-תריסיות למרות הטיפול ב-levothyroxine, אמורות להגדיל את מינון
התרופה ב-30% בהיכנסן להריון. 

יעדים טיפוליים: 

הטיפול
ב-T4 כולל נרמול של ריכוזי TSH והתפוגגות של התלונות
הפיזיות והמנטאליות, תוך הימנעות מתת-טיפול או מטיפול-יתר. אף-על-פי-כן, בין
35-60% מהמטופלים עם levothyroxine אינם משיגים את תחום היעד של TSH, בהיותם מופלים בחסר או
ביתר (Taylor וחב' ב-JAMA Internal
Medicine משנת 2014, ו-Somwaru וחב' ב-Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism משנת 2009).
תוצאות של מחקר רטרוספקטיבי בבריטניה הראו שאחר 5 שנים של טיפול ב-levothyroxine, כמעט ב-6% מהמטופלים
רמות TSH היו מתחת 0.1mIU/L , ואילו
ב-10% מהמטופלים היו רמות TSH מעל 10.0mIU/L.
טיפול-יתר עלול להיות בעל השפעות מזיקות כגון פרפור פרוזדורים ואוסטאופורוזיס, ויש
אם כן להימנע ממנו בעיקר במטופלים בגיל מתקדם ובנשים בגיל המעבר. לעומת זאת,
טיפול-חסר עלול לגרום לסיכון מוגבר של מחלה קרדיו-וסקולארית. 

הכישלון להשיג יעדים טיפוליים: 

הגורמים
המונעים ממטופלים להשיג את יעדי הטיפול שלהם, כוללים מרשמים לא נכונים או מנטילת levothyroxine במינונים לא מתאימים, או
כתוצאה מאינטראקציה של תכשיר זה עם תרופות אחרות הנצרכות בו-זמנית, או מתחלואות
אחרות או מאי-הקפדה או היענות לטיפול הרציף והמתמשך.
מינוני levothyroxine נמוכים יותר נדרשים לדכא
הפרשה של TSH בקשישים, ומינונים גבוהים
יותר נחוצים לאחר הרחקה ניתוחית של התירואיד.
תכשיר זה נספג במעי הדק, ומומלץ ליטול אותו בשעות הבוקר, 30-60 דקות לפני ארוחת
הבוקר.
נטילת levothyroxine לפני שנת הלילה (2-3 שעות
לאחר הארוחה האחרונה) עשויה לשפר את ספיגתו במעי, והיא כרוכה גם כן בהיענות משופרת
לטיפול (Bolk וחב' ב-Archives of
Internal Medicine משנת 2010). 

מספר תרופות עלולות להפריע לספיגת levothyroxine, זמינותו והמטבוליזם שלו.
תרופות שעלולות להפריע לספיגת levothyroxine הן קלציום קרבונאט, ferrous sulfate, מעכבי משאבת המימן, נוגדי חומציות הקיבה
המכילים אלומיניום, sucralfate המשמש למניעת כיבי תריסריון ולטיפול בחומציות של הוושט (GERD), וכן orilstat התכשיר הפופולרי לאיבוד
משקל. 

לכן מומלץ ליטול levothyroxine בהפרש של 4 שעות מנטילת התכשירים האמורים. התרופות שעלולות להפריע
זמינות של levothyroxine וממילא יכולות להשפיע על המינונים המומלצים שלו, הם אסטרוגנים,
אנדרוגנים, sertraline, phenobarbital, carbamazepine, phenytoin ו-rifampicin.
מפגעים של מערכת העיכול המפחיתים את ספיגת levothyroxine כוללת גסטריטיס מהדבקה בהליקובקטר פילורי,
מחלת צליאק, גסטריטיס אטרופית אוטו-אימונית, וגסטרופתיה סוכרתית. 

נמשיך ונדון בהיפו-תירואידיזם במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.