פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא,
תל-השומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה
לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.
תת-פעילות של בלוטת התריס (תירואיד) הוא מצב נפוץ של חסר בהורמוני
התירואיד, ובהיעדר טיפול מתאים עלול לגרום לבעיות בריאות חמורות ואף למוות.
בגלל המגוון הרחב של התסמינים הקליניים וחסר של סימפטומים ספציפיים ההגדרה של תת-תריסיות
היא בעיקרה ביוכימית.
תת-תריסיות קלינית ראשונית מוגדרת על בסיס ריכוזים מוגברים של ההורמון-מגרה-התירואיד
–TSH, וריכוזי ההורמון
תירוקסין או T4 מופחתים.
צורה מתונה (או תת-קלינית) של היפותירואידיזם, נחשבת בדרך כלל כסימן מוקדם לכשל של
בלוטת התירואיד, והיא מאופיינת על ידי ריכוזי TSH מוגברים וריכוזי הורמון T4-חופשי בתוך תחומי הנורמה.
אכן, באלה עם ריכוזי T4 נמוכים כתוצאה של היפותירואידיזם, טיפול משלים עם levothyroxine הוא הטיפול הסטנדרטי, אך
יחד עם זאת, חלק משמעותי מבין אלה המטופלים בדרך זו ממשיכים להתלונן על תסמינים
אופייניים למרות שערכי T4 מגיעים בעקבות הטיפול הנ"ל לתחומי הנורמה.
נתון זה העלה את השאלה האם הטיפול ב-levothyroxine מספיק לכל המטופלים עם
תת-תריסיות או שמא טיפולים חלופיים כגון שילוב עם liothyronine, עשויים לסייע.
שכיחות התופעה וגורמי הסיכון שלה:
היפותירואידיזם
גלוי מופיע באוכלוסייה הכללית בשיעורים שבין 0.3-3.7% בארה"ב, או בין
0.2-5.3% באירופה (Aoki וחב' ב-Thyroid משנת 2007, ו-Garmendia-Madariaga וחב' בJournal of Clinical Endocrinology & Metabolism- משנת 2014(.
ההבדלים הניכרים בנתוני שכיחות התופעה נובעים הן מהגדרת גבולות התופעה, כמו כמובן מהבדלים
אתניים בין הנבדקים. מטה-אנליזה של מחקרים ב-9 מדינות באירופה מעריכה ששכיחות
המקרים הבלתי מאובחנים של תת-תריסיות מגיעה שם ל-5% מהאוכלוסייה.
אחת הסיבות החשובות לשוני בשכיחות תת-תריסיות במדינות שונות, היא הסטאטוס של יוד
במי השתייה שעלול להיות מאוד שונה באזורים השונים מהבחינה הגיאולוגית וריכוזי יוד
במעיינות המספקים מי-שתייה לאוכלוסיות מקומיות (Laurberg וחב' ב-Best Practical
Research on Clinical Endocrinology & Metabolism משנת 2010, ו-Teng וחב' ב-New England
Journal of Medicine משנת 2006).
תת-תריסיות שכיחה יותר בנשים, באנשים מעל גיל 65 שנה ובקרב לבנים (Sichieri וחב' ב-Clinical
Endocrinology משנת 2007).
תת-תריסיות שכיחה יותר בקרב מטופלים עם מחלות אוטו-אימוניות כגון סוכרת type 1, מחלת צליאק, או אטרופיה
אוטו-אימונית של רירית הקיבה.
מאידך גיסא, דווקא עישון וצריכה מתונה של אלכוהול כרוכים בסיכון מופחת לתת-תריסיות
(Carlé וחב' ב-European
Journal of Endocrinology משנת 2012, ו-Asvold וחב' ב-Archives of Internal Medicine משנת 2007).
היבטים גנטיים של תת-תריסיות:
ההורשה
של ריכוזי TSH ו-T4 חופשי מוערכת להתרחש ב-65% וב-23-65% מהמקרים,
בהתאמה (Hansen וחב' ב- Journal of Clinical Endocrinology &
Metabolism- משנת 2004, ו-Panicker וחב' ב-Clinical Endocrinology משנת 2008).
מחקרים גנומיים יכלו להסיר עד כה רק חלק מועט של השוֹנוּת בפעילות התירואיד (Porcu וחב' ב-PLos Genetics משנת 2013, Erikkson וחב' ב-PLos One משנת 2012, ו-Denny וחב' ב-American
Journal of Human Genetics משנת 2011). האזורים הכרומוזומאליים להם השפעה על תת-תריסיות,
כוללים בעיקר גנים המעורבים בתרחישים אוטו-אימוניים.
מפגעים מונו-גנטיים הקשורים לתת-תריסיות מוּלֶדֶת נדירים וכוללים עמידות ל-TSH כתוצאה ממוטציה בקולטן
להורמון זה), אי-יצירת בלוטת התירואיד (thyroid dysgenesis), או פגם של אי-יצירת ההורמון על ידי הבלוטה
(thyroid
dyshormonogenesis (Medici וחב' ב-Endocrinology Reviews משנת 2015(.
הגורמים לתת-תריסיות:
תת-תריסיות
יכולה להיות מוגדרת כראשונית (בגלל חסר ב-T4), שניונית (בגלל חסר ב-TSH), שלישונית (בגלל חסר בהורמון TRH או thyrotropin-releasing
hormone), או היקפית (בגלל סיבות חוץ-תירואידאליות).
יש לציין ששלושת התרחישים האחרונים (תת-תריסיות שניונית, שלישונית והיקפית) הם
נדירים ומהווים ביחד פחות מאחוז אחד ממקרי תת-תריסיות (Persani ב- Journal of
Clinical Endocrinology & Metabolism משנת 2012).
תת-תריסיות ראשונית: באזורים דלים ביוד הסיבה השכיחה ביותר לתת-תריסיות היא מחלת Hashimoto או תירואידיטיס
אוטו-אימונית כרונית. במפגע זה מוצאים ריכוזים גבוהים של נוגדנים כנגד התירואיד,
ובעיקר נוגדנים כנגד האנזים thyroid peroxidase ונוגדנים כנגד החלבון תירוגלובולין, ברוב המטופלים עם מחלת
השימוטו.
יחד עם זאת יש לציין שנוגדנים כנגד thyroid peroxidase מתגלים ב-11% מהאוכלוסייה הכללית. במטופלים עם תת-תריסיות
תת-קלינית, מדידת רמת הנוגדנים כנגד thyroid peroxidase מסייעת לנבא התקדמות המפגע למפגע גלוי (Effraimidis וחב' ב-European
Journal of Endocrinology משנת 2011, ו-Walsh וחב' ב-Journal of
Clinical Endocrinology & Metabolism משנת 2010).
המנגנון המדויק של תירואידיטיס אוטו-אימונית אינו ברור, אך כצפוי הוא נכרך עם רקע
גנטי וגורמים סביבתיים. מחקרים גנומיים עדכניים גילו 5 ואריאנטים גנטיים עם יצירת
נוגדנים עצמיים כנגד thyroid peroxidase שהיו קשורים בריכוזים מוגברים של TSH, ותת-תריסיות קלינית (Medici וחב' ב-PLos Genetics משנת 2014, ו-Schutheiss וחב' ב- Journal of
Clinical Endocrinology & Metabolism משנת 2015).
בתחום הגורמים הנרכשים ניתן לציין שבמעשנים מוצאים רמות מופחתות של
נוגדנים עצמיים כנגד thyroid peroxidase בהשוואה ללא-מעשנים, ואכן כאשר אלה מפסיקים לעשן
אחוזי התירואידיטיס האוטו-אימונית עולים בהם (Effraimidis וחב' ב- Journal of Clinical Endocrinology & Metabolismמשנת 2009, ו-Belin וחב' באותו
כתב עת משנת 2004).
גורמים נרכשים אחרים שכורכים אותם עם תירואידיטיס אוטו-אימונית הם חסר ויטמין D וחסר סלניום (Wu וחב' ב-Journal of Clinical
Endocrinology & Metabolism משנת 2015).
יוד הוא מרכיב חיוני בהורמון התירואיד, וחסר שלו יכול להתבטא בהופעת
זפק (goiter), קשרירים (nodules) בתירואיד, ותת-תריסיות.
התוצאה החמורה ביותר של חסר יוד ידועה כקרטיניזם (פיגור התפתחותי ומנטאלי שחל כבר
ברחם ומתבטא בילדוּת). תכניות העשרה של יוד הן צורות מהירות וזולות של התערבות
אוכלוסייתית מבחינת בריאות הציבור למניעת פגיעה מנטאלית והתפתחותית (Bougma וחב' ב-Nutrients משנת 2013).
אך למרות מאמצים אלה באזורים נרחבים של אסיה ואפריקה הסטאטוס של צריכת יוד עדיין
ירוד, ואפילו במדינות מתועשות ומפותחות כאיטליה, בריטניה וארה"ב ישנן
תת-אוכלוסיות של שאינן מקבלות את רמת היוד האופטימאלית באזורים מסוימים (Bath וחב' ב-Lancet משנת 2013, ו-Caldwell וחב' ב-Thyroid משנת 2013).
באוכלוסיות בהם יש תיקון מחסר כבד של יוד לחסר מתון של יוד, יש ירידה בשיעורי
תת-תריסיות. אך באופן מעט פרדוקסאלי, באוכלוסיות בהם יש מעבר מחסר מתון ביוד למצב
של צריכת יוד אופטימאלית או אפילו עודפת, יש דווקא עלייה בשכיחות של תת-תריסיות
אוטואימונית (Teng וחב' ב-European Journal of Endocrinology משנת 2011).
תרופות המכילות יוד כגון amiodarone (המוכרת כפּרוקור) יכולות לגרום לצמצום
בסינתזה של הורמוני התירואיד בגלל העמסת-יתר של יוד (מה שידוע כ-Wolff-Chaikoff
effect), ואכן כ-14% מאלה המטופלים עם פּרוקור מפתחים תת-תריסיות (Zhong וחב' ב-Cardiology משנת 2016).
גם טיפול בליתיום עלול לגרום לתת-תריסיות דרך השפעה על סינתזת T4 והפרשתו מהתירואיד (Shine וחב' ב-Lancet משנת
2015).
מחקר באוכלוסייה גדולה מצא ש-6% מהמטופלים בליתיום היו זקוקים לטיפול ב-levothyroxine תוך 18 חודשים מתחילת
הטיפול בליתיום (Shulman וחב' ב-American Journal of Geriatric Psychiatry משנת 2005).
מספר תרופות המקובלות בסוגי סרטן אחדים הפועלות כמעכבי האנזים tyrosine kinase כגוןsunitinib ו-sorafenib עלולות לפתח תת-תריסיות (על פי אזהרה של
מערכת הדיווח על תופעות לוואי לא רצויות של ה-FDA כפי שדווחה על ידי Shu וחב' ב-PLos One משנת 2016).
מספר תרופות נוספות כולל אינטרפרון-α, תאלידומיד, תרופות מונעות אפילפסיה כגון valproate, מספר נוגדנים חד-שבטיים כגון ipilimumab או nivolumab ותרופות
קו-שני לטיפול בשחפת עלולות גם כן לגרום לתת-תריסיות ראשונית.
תת-תריסיות שכיחה לאחר טיפול ביוד רדיואקטיבי במחלת Graves, לאחר כריתה חלקית של התירואיד, ואחרי הקרנה של הצוואר או ניתוחים
להרחקת גידולים בבלוטת התירואיד (Kahraman וחב' ב-Clinical Endocrinology משנת 2012, Lee וחב' ב-Clinical
Oncology משנת 2016, Verloop וחב' ב- Journal of Clinical Endocrinology &
Metabolismמשנת 2012, ו-Vogelius וחב' ב-Cancer משנת 2011).
בטווח הארוך, בערך 80% מהמטופלים עם מחלת Graves המטופלים ביוד רדיואקטיבי יפתחו תת-תריסיות
גם אם מינוני היוד הרדיואקטיבי יהיו נמוכים. תת-תריסיות מופיעה גם ב-55% מהמטופלים
עם זפק קשרירי טוקסי, וב-8% מהמטופלים עם זפק קשרירי בודד (Nygaard וחב' ב-Clinical
Endocrinology משנת 1999).
תת-תריסיות מרכזית:
מצב
זה נדיר ומשפעים באופן שווה על גברים ונשים. הוא כרוך יותר עם בעיה של בלוטת יותרת
המוח (היפופיזה) המפרישה את ה-TSH מאשר בבעיה בהיפותלמוס המפריש את ההורמון TRH, אך לעתים יש אמנם בבעיה
בשניהם. מבחינה ביוכימית, תת-תריסיות מרכזית מוגדרת על ידי רמות TSH נמוכות או
נמוכות באופן מזערי, ורמות נמוכות באופן לא פרופורציונאלי של T4 חופשי.
מדי פעם, יש אפילו עלייה קלה בריכוזי TSH, כנראה בגלל פעילות מופחתת. למעלה ממחצית המקרים של תת-תריסיות
מרכזית נגרמים כתוצאה מאדנומה בבלוטת ההיפופיזה. סיבות אחרות לתת-תריסיות מרכזית
כוללות אי-תפקוד של ההיפופיזה (תסמונת Sheehan) או של ההיפותלמוס כתוצאה מפגיעה טראומטית
בראש, רדיו-תרפיה, שבץ של בלוטת ההיפופיזה, גידולים ניתוחי ראש, מחלת הסננה
לתירואיד של מיקופלזמה, עמידות ל-TSH או ל-TRH, וכן מספר תרופות הידועות כמשפיעות על הציר היפותלמוס-היפופיזה-תירואיד
כמו רטינואידים (Graepi-Dulac וחב' ב-European Journal of Endocrinology משנת 2014, ו-Grunenwald ו-Caron ב-Pituitary משנת 2015.(
תרופות נוספות בעלות השפעה דומה הן דופאמין, סומטוסטאטין וגלוקו-קורטיקואידים.
תת-תריסיות היקפית:
נגרמת
על ידי ביטוי פגום של האנזים deiodinase 3 שגורם לאינאקטיבציה של ההורמון T4 ברקמות סרטניות. למרות
שסוג זה של תת-תריסיות מאוד נדיר, ביטוי-יתר של האנזים האמור, יכול להשרות
תת-תריסיות חמורה.
רמות מוגברות של deiodinase 3 תוארו לראשונה בתינוק בן-יומו שאובחן עם
המאנגיומטוזיס של הכבד, אך יכול בעיקרון גם להופיע במטופלים מבוגרים עם גידולים
וסקולאריים או פיברוטיים, או בגידולים במערכת המעי (Huang וחב' ב-New
England Journal of Medicine משנת 2000).
יש גם מקרים של תת-תריסיות הנגרמת מעמידות להורמון T4 ברקמות היקפיות, כתוצאה
מאי תגובה ל-TSH כתוצאה מתסמינים גנטיים נדירים כגון מוטציות בגנים MCT8, THRA, THRB ו-SECISBP2.
התבטאויות קליניות ומשמעותן:
תת-תריסיות
יכולה להתבטא קלינית בספקטרום רחב של תסמינים החל למצב של חוסר תסמינים כלל ועיקר
וכלה בתסמינים מסכני-חיים כמו התדרדרות לתרדמת (myxedema coma).
מצב התרדמת תואר לראשונה בסוף שנות ה-90 של המאה הקודמת במקרים של תת-תריסיות
חמורה ולא מטופלת, אם כי כיום הוא נדיר. אף על פי כן, כיוון שהתמותה במקרים של
תרדמת myxedema עלולה
להתרחש ב-40% מהמקרים למרות טיפול חירום, חיונית הכרה של מימנים מוקדמים שלה (Beynon וחב' ב-Critical Care משנת 2008).
יש המפתחים bradycardia או קצב לב אטי, לעתים נגרמת אנמיה, טמפרטורת גוף נמוכה, ואי-ספיקת
לב.
בנשים עם תת-תריסיות עלולה להופיע אי-סדירות של המחזור החודשי.
במצבים קיצוניים הלוקים בתת-תריסיות הופכים מבולבלים, מופיעה בהם קהות-חושים,
פרכוסים, אי-תפקוד רב-מערכתי עד כדי התדרדרות לתרדמת. לכן, חיוני טיפול מוקדם ככל
האפשר על ידי ההורמון T4 ואמצעי תמיכה נוספים.
נמשיך ונדון בהיפותירואידיזם במאמר ההמשך.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.