עדכונים על היפו-תירואידיזם, מהתרחישים היותר שכיחים בתחום הבלוטות ההורמונאליות, חלק ג`.

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפאי שיבא, 
תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק ב'
לחץ כאן       לקריאת חלק א' לחץ כאן

מחקרים אחדים מצביעים על כך שפורמולציות נוזליות או כאלה בצורת ג'ל רך
של levothyroxine, אינן תלויות בחומציות
הקיבה לצורך הספיגה במעי, מה שעשוי להוות פתרון לאלה מהמטופלים עם בעיות של עיכול
התכשיר 30-60 דקות לפני ארוחה.(Vita וחב' ב-Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism משנת 2014, ו-Seng וחב' ב-Journal of
Pharmacy & Pharmacological Sciences משנת 2015).

במאמר אקראי-כפול-סמיות עדכני של Cappelli וחב' ב-Thyroid משנת 2016, בו נבחן levothyroxine נוזלי ב-77 מטופלים עם תת-תריסיות, לא נמצא
הבדל משמעותי במבחני תפקוד התירואיד, כאשר התרופה נלקחה בשעת ארוחת הבוקר או 30
דקות לפני הארוחה.
למטופלים בהם רמות גבוהות של TSH נותרות בעינן כאשר נשללו סיבות אחרות, ישנה אפשרות של היענות לא
מוקפדת של נטילת התרופה, שהיא בדרך גורם משמעותי בכישלון הטיפול. רמות גבוהות של TSH וריכוזים נורמאלים אן מעט
גבוהים מתחום הנורמה של T4 חופשי, יכולים לנבוע מנטילת טבליות של levothyroxine ממש לפני דגימת הדם לצורך
הבדיקה.  

טיפול משולב ב-levothyroxine
ו-liothyronine: 
מספר ניסויים בהם אלה עם תת-תריסיות טופלו טיפול משולב ב- levothyroxine ו-liothyronine נערכו בשנים
האחרונות (Banevicius וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 1999). 
רק לשם הבהרה נציין ש-liothyroxine הוא תכשיר סינתטי הזהה ל-T3 או triiodothyronine, והוא משמש לטיפול בתת-תריסיות ובתרדמת myxedema. ההורמון T3 הוא ההורמון התירואידאלי
הפעיל מטבולית, על ידי feedback inhibition הוא מפחית רמות מוגברות של TSH. 

התכשיר liothyronine מגביר מטבוליזם ברקמות
היקפיות כאשר יש בעיה בהמרת T4 ל-T3. למרות שבמספר מחקרים מצאו שטיפול משולב זה יעיל, אך בשורה
התחתונה אין לו יתרון מהותי קליני (Nygaard וחב' ב-European Journal of Endocrinology משנת 2009, ו-Walsh וחב' ב-Journal of
Clinical Endocrinology & Metabolism משנת 2003, ו-Grozinsky-Glasberg וחב' ב-אותו כתב עת משנת 2006). 

הסבר אפשרי כולל מינון לא מתאים של 2 התרופות בטיפול המשולב, או
תדירות הטיפול (Wiersinga ב-Nature Reviews on Endocrinology משנת 2014). ל-liothyronine יש תקופת מחצית-חיים
קצרה, ובאף לא אחד מהמחקרים נוסתה גרסת slow-release של הורמון זה. בנוסף, רוב הניסויים נמשכו
פרק זמן קצר (פחות מ-4 חודשים) והשתמשו בשאלונים למטופלים, שיטה שאינה רגישה
במיוחד להערכת שינויים קלים כתוצאה מהטיפול המשולב. 

אפשרות נוספת להסבר כישלון הטיפול המשולב, נעוצה בעובדה שרוב הניסויים
הקליניים לא גייסו ספציפית מטופלים שחשו לא טוב בטיפול היחידני עם levothyroxine, או כאלה עם ריכוזי T3 נמוכים במיוחד. 

בנוסף, בניסויים אלה לא שמו את הדגש על מטופלים עם מאפיינים גנטיים בתחום
המטבוליזם של T4. תת-קבוצה של מטופלים שהיה ראוי להקדיש לה תשומת-לב, אלה עם
שינויים גנטיים בפעילות הגן DIO2 המקודד לאנזים deiodinase 2 ההופך T4 ל-T3 באופן מקומי במספר רקמות, כולל במוח (McAninch ו-Bianco ב-Lancet Diabetes
Endocrinology משנת 2015).

פולימורפיזם Thr92Ala ב-DIO2 מקודד לאנזים deiodinase 2 בעל תקופת מחצית חיים ארוכה יותר, וכן בעל מיקום אקטופי ב-Golgi apparatus. מחקר שנערך בקרב 552
איש, מצא שהפולימורפיזם Thr92Ala ב-DIO2 היה כרוך בבסיס פסיכולוגי נמוך יותר במטופלים עם levothyroxine, וכן עם תגובה טובה יותר
לטיפול המשולב, בהשוואה לאלה ללא פולימורפיזם המטופלים באופן יחידני ב-levothyroxine (על פי Panicker וחב' ב-Journal of
Clinical Endocrinology & Metabolism משנת 2009). 

אך ממצא אחרון זה היה בעל מובהקות סטטיסטית נמוכה. לעומתו, Wouters וחב' דווחן ב-2016 ב-Thyroid, שלא הייתה כל השפעה
לפולימורפיזם Thr92Ala על איכות החיים או על התפקוד הקוגניטיבי. 

למרות שאיגודי התירואיד האמריקני והאירופי ממליצים נגד טיפול משולב ב-levothyroxine ו-liothyronine (על פי Wiersinga וחב' ב-European
Thyroid Journal משנת 2012), באלה עם תת תריסיות, קיימת התניה לפיה טיפול זה יכול
להינתן לחולים מטופלים יחידנית עם levothyroxine הממשיכים להתלונן, כאשר הטיפול מפוקח באופן קפדני על ידי רופאים
פנימאים וכן על ידי אנדוקרינולוגים, והמלצה להפסיקו אם אין שיפור במצב. 

לעומת זאת, איגוד התירואיד האמריקני ממליץ נגד הטיפול המשולב באופן רוטיני, אלא אך
ורק למטרות מחקר, שכן אין ראיות ברורות לגבי יתרונותיו ותופעות לוואי ארוכות-טווח
שלו. יש ראיות מועטות התומכות בטיפולים אחרים בתת-תריסיות. השימוש בתמצית של
התירואיד או בטיפול יחידני ב-liothyronine אינו מומלץ באופן כללי בעיקר משיקולי בטיחות הכרוכים ברמות
על-פיזיולוגיות בנסיוב של T3. 

תלונות עיקשות של מטופלים למרות נרמול
ביוכימי של TSH: 
בערך
5-10% של אלה עם תת-תריסיות המטופלים ב-levothyroxine ממשיכים לסבול מתסמינים עיקשים כמו דיכאון
ופגיעה מנטאלית (Saravanan וחב' ב-Clinical Endocrinology משנת 2002). תחלואות אחרות ותסמינים בתחילת תקופת חידלון הווסת
עלולות לגרום לתלונות אלה ואין לקחת אותן בחשבון. 

אך כיוון שמטופלים עם תת-תריסיות הם בעלי שכיחות גדולה יותר של מפגעים
אוטו-אימוניים בהשוואה לאוכלוסייה הכללית, מפגעים שעלולים להיות כרוכים בתסמונות
הפסיכולוגיות והפסיכיאטריות המוזכרת, יש לקחת זאת בחשבון (Ott וחב' ב-Thyroid משנת
2011). 

רמות T4 בצירקולציה מושפעות ומווסתות על ידי הציר היפותלמוס-היפופיזה-תירואיד, וריכוזי TSH הנחוצים להשיג ריכוזים דומים של T4 שונים באנשים שונים (Andersen וחב' ב-Journal of
Clinical Endocrinology & Metabolism משנת 2002). 

הבדלים אלה עשויים להסביר מדוע מטופלים עם ריכוזי TSH דומים מגיבים באופן שונה
לטיפול. כמו כן, ניסויים שכיוונו ליעדי TSH שונים לא הניבו שינויים בתחושות חיוביות או בפרמטרים קליניים
אחרים (Walsh וחב' ב-Journal of
Clinical Endocrinology & Metabolism משנת 2006, ו-Boeving וחב' ב-Thyroid משנת 2011).
הסבר אלטרנטיבי לתלונות עיקשות של מטופלים ספציפיים יכול לנבוע מחוסר שלמות של
הטיפול היחידני ב-levothyroxine עצמו. כללית, levothyroxine עשוי לוודא ריכוזים נאותים של T4 שיכולים להיות מומרים ל-T3 על ידי דה-יודינציה על
ידי האנזימים deiodinase 1 ו-deiodinase 2. יחד עם זאת, באלה עם פעילות תירואיד תקינה, בערך 20% מה-T3 בצירקולציה מקורו מהפרשתו
הישירה מהבלוטה, בעוד שבאלה המטופלים טיפול יחידני ב-levothyroxine, כל ה-T3 מקורו בהמרה היקפית של T4 ל-T3. 

כתוצאה מכך, מטופלים עם levothyroxine יחידני, הם בעלי יחס T4 חופשי/T3 גבוה יותר מאשר אלה עם
פעילות תירואיד תקינה. 

בחלק מהמטופלים בהם נורמלה רמת TSH, מוצאים רמות T3 נמוכות מתחום הנורמה, בעוד שרמות T4 חופשי בנסיוב גבוהות (Gulo וחב' ב-PLos One משנת 2011, ו-Ito וחב' ב-European
Journal of Endocrinology משנת 2012 ו-Jonklaas וחב' ב-JAMA משנת 2008).
המשמעות הקלינית של הנתונים האחרונים אינה ברורה. יתרה מכך, טיפול יחידני ב-levothyroxine אינו יכול להחזיר את T3 לרמתו הפיזיולוגית, או את
ההשפעות הפיזיולוגיות של T4 בכל הרקמות של חולדות עם תת-תריסיות (Werneck וחב' ב-Journal of
Clinical Investigation, ו-Escobar-Morreale ב-Endocrinology משנת 1996).  

למרות שרמה נורמאלית של ריכוז TSH משקפת פעילות תירואיד תקינה ברמת בלוטת ההיפופיזה, היא אינה בהכרח
משקפת פעולת תירואיד תקינה כפי שהיא מתבטאת בכל הרקמות. 

הבדלים ספציפיים לרקמות השונות באינאקטיבציה של האנזים deiodinase 2 יכולים לשחק תפקיד
בנורמליזציה של ריכוזי T3 בהיפותלמוס, לפני שריכוזי הורמון זה עברו נורמליזציה מלאה בשאר
הגוף. 

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.