חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

עדכונים על הטיפולים בהורמון אריתרופּויאטין erythropoietin, המעודד יצירת כדוריות דם אדומות

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.


 


אך טבעי הדבר ששני החוקרים שלזכותם נזקף גילוי המשמעות הביולוגית של ההורמון אֶריתרוֹפּויֶאטין (להלן EPO) היו ההמטולוג John Adamson והנפרולוג Joseph Eschbach, שגילו בשנות ה-70 שצורות מסוימות של כשל כלייתי, פוגעות ביצירת EPO, וממילא עלולות לגרום לאנמיה כתוצאה מיצירה מופחתת של כדוריות דם אדומות במח העצם.


אכן EPO מהווה נקודת מפגש בין הנפרולוג העוסק בכליה הפגועה לבין ההמטולוג המודאג מרמת המוגלובין נמוכה וספירה נמוכה של אריתרוציטים. זו הייתה פריצת דרך משמעותית, ומכאן הייתה קצרה הדרך עד ליצירת הורמון סינטתי, שחברת Amgen יצרה לפני שני עשורים תחת השם Epogen, ואותו הורמון אושר על ידי ה-FDA בשנת 1989, ומאז הוא עדיין בשימוש נרחב. EPO מיוצר בעיקר על ידי תאים פיברובלסטים בקליפת הכליה, וקצב יצירתו מווסת במנגנון של משוב לאחור (feed-back) המושפע על ידי דרגת החמצון של הדם.


 


EPO הוא למעשה גורם גדילה, שהוא גליקופרואטין במבנהו המורכב מ-165 חומצות אמיניות, ושינויים במבנה שרשרת הסוכרים המהווה חלק מה-EPO, הם שקובעים את תקופת מחצית החיים של EPO בגוף. EPO מסייע לשגשוג, צמיחה והתמיינות של שורת התאים האדומה במוח העצם, עד לשלב סופי בו הנורמובלסט פולט את הגרעין החוצה, והופך לאריתרוציט בוגר המשתחרר ממוח העצם לדם.


הגן המקודד ל-EPO, ממוקם באדם על כרומוזום מספר 7. למרות שחלק הארי של EPO  בגופנו נוצר בכליה, מיעוטו של החומר נוצר בכבד, כאשר מחסור בחמצן ברקמות (היפוקסיה) כתוצאה מאנמיה מהווה גירוי להפרשת EPO. תהליך זה נעשה בתיווך של גורמי שִעתוק המושרים על ידי היפוקסיה הידועים כ-HIF או hypoxia-inducible transcription factors, החודרים מהציטופלסמה של התאים הפיברובלסטים בקליפת הכליה אל גרעיני תאים אלה, ונקשרים אל רצפי DNA המעודדים יצירת EPO: פעילותEPO  במוח העצם היא כאמור מגבירה את יצירת התאים האדומים, על ידי הפחתה של אפופטוזיס או מותם של תאי האב הפּרוֹגֶניטוֹריים, הוא מגביר ייצורו של גלובּין הנחוץ ליצירת המוגלובין, ומסייע לפליטת האריתרוציטים לדם. 


 


קיימים שני סוגים של EPO סינטתי, ושלושה מותגים שלו: הסוג epoietin alfa (משווק בארה”ב כ- Epogen אך גם כ-Procrit, ואילו באירופה ובקנדה הוא משווק כ-Eprex). לעומתו, eopoietin beta תוצרת Roche, משווק רק באירופה כ-NeoRecormon.


סוג נוסף הוא darbepoietin alfa אף הוא תוצר של Amgen, והוא משווק בארה”ב כ-Aranesp. כל שלושת סוגי EPO הם צורות ריקומביננטיות של ההורמון הטבעי, וכולן אושרו על ידי ה-FDA לטיפול במקרים של אנמיה אסימפטומטית הכרוכה במצבי כּשל כליות, לאלה עם מחלה סרטנית ממאירה לא-מיאלואידית, או לנשאים של נגיף HIV, המטופלים ב-Retrovir הידוע גם כ-Zidovudin, שהייתה בזמנו אמנם התרופה המקובלת העיקרית לדיכוי נגיף האמור, אך יש לה גם השפעות לוואי המדכאות את ייצור התאים המיאלואידיים (טסיות, אריתרוציטים, גרנולוציטים ומונוציטים) וממילא היא מגבירה את הסיכון להתפתחות אנמיה.


בנוסף, יש רישוי לשימוש ב-epoietin alfa בגישה מניעתית כדי להפחית את הצורך בעירוי של מנות דם במהלך ניתוחים אלקטיביים שאינם קשורים למחלת-לב או כלי-דם.


 


מחלת כליות כרונית עלולה להתפתח מסיבות מגוונות כמו סוכרת ולחץ-דם מוגבר, הפרעות אוטואימוניות וחסימה בדרכי השתן, דלקת פקעיות הכליה (גלומרולונפריטיס) או פגמים אנטומיים כגון כליות פוליציסטיות ועוד.


ריבוי גורמים אלה העלולים לפגוע בתפקוד הכליה עד כדי נזק בלתי-הפיך, הוא הסיבה לשכיחות הגבוהה יחסית של אלה עם מחלת כליות כרונית, ובארה”ב נאמד מספרם בכ-20 מיליון. אנמיה היא אחד הסממנים השכיחים המתפתחים עם הזמן במחלת כליות כרונית, ומתוך כ-8 מיליוני אמריקנים עם מחלת כליות בשלב 3 מתוך 5 נמצא שמחציתם סובלים מאנמיה.


אמנם, ההמלצות הנוכחיות מדגישות את הצורך בניטור רמת המוגלובין לפחות אחת לשנה בלוקים בכליותיהם בדרגות 1 עד 3 של המחלה, או אף בתדירות גבוהה יותר בדרגות 4 ו-5 של המחלה, כאשר מומלץ לשמור על רמת המוגלובין שבין 11-12 גר’ לדציליטר, כאשר רמות המוגלובין שמעל 12 גר’ לדציליטר עלולות אף להגביר מחלות קרדיו-וסקולאריות ומוות. אכן הנושא של מתן טיפול ב-EPO לאלה עם מחלת כליות כרונית זוכה היום להתבוננות מחודשת וזהירה, כמעט 20 שנה מאז שה-FDA המליץ לראשונה ב-1989 על מתן epoietin alfa לחולי כליות, אם כי יש לציין שכבר אז הזהיר ה-FDA מפני שימוש פזיז ב-EPO, ותחם את רמת ההמוגלובין הרצויה שאין לעלות מעליה לריכוז של 10 עד 12 גר’ לדציליטר.


 


הזהירות שנקטו בה אנשי ה-FDA בסוף שנות ה-80, נתמכה בדיעבד במחקר מעורר הדים שהתפרסם ב-1998 ב-New England Journal of Medicine , שהראה קצב מוגבר של תמותה או מקרי אוטם שריר לב כאשר מטופלים עם מחלת כליה כרונית והיסטוריה של מחלת לב טופלו ב-EPO באופן שהביא את רמת ההמוגלובין שלהם לרמות גבוהות מהמומלץ. ממצא זה זכה לאישוש במאמר עדכני משנת 2006 באותו כתב עת רפואי מוביל, בו נמסרו ממצאי מחקר שבו טופלו 1,432 חולי כליות ב-EPO, באופן שרמת ההמוגלובין בהם נשמרה בסביבת 13.5 גר’ לדציליטר, בהשוואה לאלה מתוכם בהם רמת המוגלובין נשמרה סביב 11.3 גר’ לדציליטר.


אכן, אלה עם רמות המוגלובין גבוהות יותר חוו באופן משמעותי יותר תופעות שלילות ככשל לב, אוטם שריר הלב, מקרי שבץ מוחי עד כדי פטירה.


בפברואר 2007 התפרסם ב-Lancet סקר השוואתי (meta-analysis) שבחן תשעה ניסויים קליניים מבוקרים, שכללו סך הכול 5,143 מטופלים עם אנמיה שנגרמה אצלם בגין מחלת כליות כרונית. מדגם גדול זה אישר שהתמותה הכללית הייתה גבוהה יותר ב-17% באלה שהטיפול ב-EPO בהם הביא לרמות המוגלובין גבוהות יותר; רמת פקקת ורידים הייתה אף היא גבוהה יותר ב-34%, ורמת לחץ-דם מוגבר שאינו ניתן לאיזון הייתה גבוה ב-27% באלה עם המוגלובין מוגבר כתוצאה ממינון עודף של EPO. שכיחות מקרי אוטם שריר הלב לא הייתה שונה באלה עם המוגלובין גבוה בהשוואה לאלה עם המוגלובין נמוך.  


 


כאמור, טיפול באריתרופויאטין מתקן או מונע אנמיה בחולי סרטן המטופלים בכימותרפיה, ויש ל-EPO אף הפוטנציאל לשפר את איכות החיים בחולי סרטן עם רמות המוגלובין הנמוכות מ-10 גר’ לדציליטר.


יחד עם זאת, כמו המטופלים עם מחלת כליות כרונית גם חולי סרטן תחת כימותרפיה המקבלים EPO, מצויים בסיכון מוגבר להתרחשות של סיבוכים של קרישי-דם ותסחיפים. בשנת 2006 התפרסם ב-Journal of the National Cancer Institute מחקרם של חוקרים מקלן גרמניה, שעשוmeta-analysis  מרשים של לא פחות מ-57 ניסויים קליניים שהתפרסמו בין השנים 1985 עד 2005, וכללו 9,353 חולי סרטן. טיפולים אלה בהם עשו נוסו שני סוגי ה-epoietin (אלפא וביתא) וכן darbepoietin, אמנם הביאו לשיפור ממוצע של פי 3.43 במדדים ההמטולוגיים של המטופלים במובן של ספירת התאים האדומים ורמת המוגלובין, אך יחד עם זאת הגביר טיפול זה  ב-67% את הסיכון להתרחשות אירועים פקקתיים-תסחיפיים, אם כי לא נרשמה השפעה משמעותית מבחינה סטטיסטית  על ההישרדות המטופלים (עלייה קלה של 8%).


מסקנת מחקר השוואתי זה הייתה אף היא שיש צורך לנהוג זהירות יתרה בטיפולים כימותרפיים בכל הקשור לטיפול באריתרופויאטין למניעת אנמיה. 


 


אחת הסיבות להגברת הסיכון של יצירת קרישים ותסחיפים היא העובדה ש-EPO מגביר את פעילותן של טסיות דם (תרומבוציטים) שחשיבותם רבה כל כך בתהליך יצירת קרישי-דם. נמצא כמו שנטילת אספירין אינה משפרת או מפחיתה נטייה זו ליצירת קרישי דם כתוצאה מטיפול ב-EPO.  נמצא שסוגי תאי אחדים, כמו גם תאי אנדותל שעל פני הדופן הפנימית של דופן כלי הדם, מבטאים את הקולטן (EPOR) אליו מתקשר EPO.


מחקר משנת 2003 שהתמקד במיוחד בסוגיה האחרונה של קולטנים ל-EPO בחולי סרטן הראש והצוואר, בחן תגובתם של 351 חולים שפיתחו אנמיה במהלך טיפולי הקרנה, אשר טופלו ב-EPO או בפלצבו, ומצא שאלה המטופלים ב-EPO נתנו תוצאות פחות טובות בהישרדות. אותה קבוצת מחקר פרסמה בשנת 2006 ב-Journal of Clinical Oncology שייתכן שביטוי מוגבר של קולטנים בתאי סרטן ראש וצוואר, הם שאחראים לתוצאות הנחותות של טיפול חולים אלה ב-EPO.


 


אך כמו שמקובל בניסויים קליניים בתחום כה רגיש, אין תמיד תמימות דעים בין קבוצות מחקר שונות על אותו נושא עצמו. לדוגמה, מחקר משנת 2003 בקרב 939 חולות בסרטן שד גרורתי, שחציין טופלו ב-EPO וחציין בפלצבו משך 12 חודשים ראשונים לטיפול הכימותרפי שקבלו. מחקר זה הופסק כבר במהלכו, כיוון שנמצאה באופן ברור החמרה בחולים שטופלו ב-EPO בהם הוחש המהלך הגרורתי, והתרבו האירועים הוסקולאריים של הופעת פקקת.


ממש לאחרונה במרס 2007 התפרסם ב-Journal of Clinical Oncology מחקר אחר שנועד לבחון את השפעות הטיפול ב-EPO על איכות החיים של 300 חולים עם מחלה מתקדמת של סרטן הריאות (non-small cell), ואף הוא הופסק בשלבים מוקדמים כאשר נמצאה החמרה בתוחלת החיים של מטופלי ה-EPO. מחקר רב-מוסדי נוסף שפורסם בינואר 2007, שהתייחס לכאלף חולי סרטן מסוגים שונים שסבלו מאנמיה (המוגלובין הנמוך מ-11.0 גר’ לדציליטר), למרות שלא קבלו כימותרפיה. למרות שרמת ההמוגלובין של 12.0 גר’ לדציליטר שנבחרה כיעד הטיפול של חולים אנמיים אלה ב-EPO היא בהחלט שמרנית, עדיין נמצא שהטיפול ב-darbepoietin alfa הביא להגברת התמותה.


 


לעומת מסקנות אחרונות אלה, ניסויים קליניים רבים שבדקו השפעת תרפיה ב-EPO בחולים עם ממאירויות המטולוגיות או אחרות, מצאו דווקא שיפור בהישרדות (survival) של המטופלים. לדוגמה, חברת  Amgen, היצרנית המקורית של epoietin, פרסמה ב-2007 תוצאות ניסוי ב-600 חולים עם small cell lung cancer, המטופלים בכימותרפיה על בסיס פלטינום, שטופלו ב-darbepoietin alfa ולא נמצא כל השפעה שלילית על הישרדותם.


בדומה לא מצאו חוקרי Amgen כל הבדלים בהישרדות של 141 חולי סרטן הראש והצוואר, שטופלו בהקרנות וקבלו epopietin alfa או פלצבו, ולא נמצא הבדל בהישרדות בין שתי הקבוצות.


חוקרים ממכון קרולינסקה לחקר הסרטן בשטוקהולם בחנו 343 חולים עם ממאירויות של בלוטות הלימפה שטופלו ב-epoietin alfa או בפלצבו, ולא נמצא כל הבדל בתוחלת החיים של השניים. אותם חוקרים שוודים לא מצאו כל הבדל משמעותי בהישרדותם של חולים עם תסמונת מיאלו-דיספלסטית המטופלים בגורם המעודד מושבות גרנולוציטים (G-CSF) שטופלו במקביל ב-EPO לעומת מטופלי פלצבו. בדומה, חוקרים מאוניברסיטת פנסילבניה, שבחנו השפעת טיפול ב-EPO בחולים עם קרצינומת תאי הקשקש של הראש והצוואר, שעברו טיפולי הקרנה. מסתבר שבקבוצה המטופלת ב-EPO אכן נרשמה כצפוי עליה ברמת המוגלובין, אך לא נרשם כל הבדל בתוחלת החיים של המטופלים בתרופה האחרונה כנגד אלה המטופלים בפלצבו.   


 


בניגוד לדיווחים האחרונים שלא הייתה בהם בשורה מבחינת הטיפול ב-EPO  בחולי סרטן, מדווחים הֶמָטו-אונקולוגים מ-Cleveland בשנת 2007 ב-Acta Hematologica, דווקא על תוחלת חיים והישרדות ארוכה יותר, כשבחנו השפעת EPO ב-257 חולים עם מלאנומה נפוצה (multiple myeloma) דווקא בשלבים מתקדמים יותר של המחלה. תוצאות מעודדות נתקבלו גם ממחקר במכון הרדיו-אונקולוגי בהמבורג, בו נבחנו חולים עם סרטן הושט שהיו מטופלים בכימותרפיה והקרנות, וקבלו EPO באופן שרמת ההמוגלובין שלהם נשמרה בתחום של 12-14 גר’ לדציליטר.


ביחס למטופלי פלצבו הייתה עליה משמעותית בתוחלת החיים של החולים המטופלים ב-EPO. חוקרים מאוקספורד בחנו השפעת טיפול ב-EPO בחולים חולים עם ממאירויות המטולוגיות, המטופלים בכימותרפיה שלא על בסיס פלטינום. הטיפול ב-EPO בחולים אלה הביא לשיפור במדדים של איכות חיים בהשוואה למטופלי פלצבו.   


 


באוקטובר 2007 התפרסמה ב-Journal of Clinical Oncology חוות-דעת, המלצות והנחיות של ועדות ההיגוי של האונקולוגים הקליניים וההמטולוגים בארה”ב, בכל הקשור לשימוש ב-EPO בחולי סרטן. ועדות אלה בחנו את כל הנתונים שהתפרסמו בין השנים 2002 עד יולי 2007. ההמלצה היא שמטופלים עם ממאירויות המטופלים בכימותרפיה שגרמה לאנמיה, אמנם יתחילו להיות מטופלים ב-EPO ברגע שרמת ההמוגלובין שלהם מגיעה או נופלת מ-10 גר’ לדציליטר.


אין ראיות המצביעות על עליה בתוחלת החיים כתוצאה מהטיפול ב-EPO, ולא רצוי להמשיך בטיפול זה מעבר ל-6 עד 8 שבועות. ההמלצה היא שמטופלים ב-EPO צריכים להיות מנוטרים לרמות ברזל בדם, ולקבל תוספי ברזל במקרי חסר.


 


ההמלצות הן לא לטפל ב-EPO בחולי סרטן שאינם מקבלים כימותרפיה, שכן רוב הניסויים הקליניים דיווחו על עליה במקרים של פקקת וירידה בזמן ההישרדות בטיפול ב-EPO בחולים האחרונים. הנה כי כן, עוד הדגמה טובה עד כמה מורכבים ולא תמיד חד משמעיים הם הטיפולים בהורמון שלכאורה פעילותו נועדה לסייע לגוף להגביר ייצור כדוריות אדומות. בחולי כליות עם אי ספיקה הפוגעת בייצור אריתרופויאטין בכליה נראה שהשימוש פחות בעייתי, אך בחולי סרטן בהם נגרמת אנמיה על רקע כימותרפיה, עדיין אין הסכמה גורפת לגבי הטיפול ב-EPO, משך הטיפול, המינון, ואפילו האם הוא בכלל מועיל.


 

    בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים