עדכונים על ההתנהלות במקרי הדבקה עם Clostridioides difficile חלק ב`

פרופ' (אמריטוס)
בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא,
 תל-השומר; החוג לגנטיקה
מולקולרית וביוכימיה, הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק א' לחץ כאן

התבטאות
קלינית של הדבקה עם C. difficile: 

הדבקה עם חיידק זה מאופיינת על ידי מגוון רחב של תסמינים, החל משלשולים מתונים של
צואה רירית שעלולה אף להיות מעט דמית, וכלה במחלה חמורה עם קוליטיס, או עם חסימת
מעיים (colitis
ileus), או הרחבה רעילה של המעי הגס (toxic megacolon), התכייבות המעי (perforation), אלח דם (sepsis) או אף מוות.
תסמונות אפשריות נוספות כוללות חום, כאבי בטן או התכווצויות בטניות, תיאבון מופחת,
ותחושת חולשה ואי-נוחות (Cohen וחב' ב-Infection Control & Hospital Epidemiology משנת 2010). אין לריח הצואה כל ספציפיות
לאטיולוגיה של הדבקה עם C. difficile (Rao וחב' ב-Clinical Infectious Diseases משנת 2013).   

בדיקות
אבחוניות: 

החברה האמריקנית למחלות מדבקות (IDSA) ממליצה להגביל את
הבדיקות לאבחון הדבקה ב-C. difficile
למטופלים עם שלושה ומעלה אירועי שלשול לא מוסברים במהלך של 24 שעות, ללא נטילת
תכשירים משלשלים. בהמלצות ה-IDSA משנת
2017 לבדיקת אפשרות של הדבקה בחיידק זה, נכללים ילדים מגיל שנתיים ומעלה שטופלו
קודם לכן באנטיביוטיקה, ובאלה ללא גורמי-סיכון ידועים הסובלים משלשולים
עיקשים ללא סיבה ידועה (Shane וחב'
ב-Clinical Infectious Disease
משנת 2017).
בגלל השיעור הגבוה של הדבקה א-תסמינית עם החיידק בתינוקות, ה-IDSA אינו ממליץ על בדיקה
להידבקות בחיידק בילדים מתחת גיל שנה אחת, הסובלים משלשולים (Schutze ו-Willoughby ב-Pediatrics משנת 2013).
הבדיקה מומלצת רק לילדים מעל גיל שנה עם שלשולים ממושכים ובעלי גורמי-סיכון
כגון ממאירות, מחלת מעי דלקתית, cystic fibrosis,
מחלת הירשפרונג, תרחישים של מערכת חיסון מוחלשת, או אי-סדירות מבנית של מערכת
העיכול, ורק לאחר שסיבות אפשריות נוספות לשלשולים נשללו.

הטיפולים במבוגרים שהודבקו ב-C. difficile: 

כאשר שיעור ההדבקה בחיידק בסביבה הקרובה נמוך, אין לבצע בדיקות אבחוניות בשל ערך
הניבוי החיובי הנמוך שלהן. בדיקות הִתְיַחֲסוּת (reference) כוללות בדיקות בתרבית
בהן מודדים את הנטרול האפשרי של טוקסיות החיידק, אך בדיקות אלה נמשכות פרק זמן
ארוך ולכן הן אינן מבוצעות בשגרת המעבדה הקלינית. בדיקות אבחוניות אחרות כוללות enzyme immunoassay  או EIA, בהן מודדים את רמת
הטוקסינים A ו-B, וכן את רמת האנזים glutamate dehydrogenase או GDH, אנזים הנוצר על ידי כל
הזנים של C. difficile (על
פי Crobach וחב'
ב-Clinical Microbiological Infection
משנת 2016).

להלן דרגת הדיוק של שלושת הבדיקות המקובלות לאבחון הדבקה בחיידק
האמור, בהשוואה לבדיקה של cytotoxicity neutralization assay:

  הבדיקה               
             הרגישות     
    הספציפיות

_____________________________________________

בדיקת EIA
לאנזים GDH      
  94%                 90%

בדיקת EIA
טוקסינים A–B        83%           
      99%     

בדיקת PCR
לחומצת הגרעין     96% 
               94%

_____________________________________________      
  

בדיקת האמפליפיקציה של חומצת גרעין מגלה גנים המקודדים לטוקסינים של
החיידק, אך היא אינה יכולה להבדיל בין נוכחות החיידק לבין הדבקה פעילה. 

בדיקת EIA לכימות האנזים GDH היא בעלת רגישות
גבוהה והיא יעילה מאוד לאבחון ההדבקה בחיידק, שכן תוצאה שלילית בבדיקה זו שוללת
הדבקה עם ערך ניבוי שלילי (NPV)
גבוה של 94-100%.
בדיקת EIA לטוקסינים A ו-B היא בעלת הספציפיות
הגבוהה ביותר בין שלושת הבדיקות הללו, בעוד שבדיקת האמפליפיקציה של חומצת הגרעין היא ספציפית וכן רגישה (Rodriguez וחב' ב-Microbiology & Pathology משנת 2016). 

האלגוריתם המומלץ של אבחון הדבקה ב-C. difficile
הוא כדלקמן: 

במקרים של נבדקים הנחשדים להדבקה עם החיידק, שאינם מקיימים את התנאי של לפחות
3 אירועי שלשול ללא סיבה ברורה תוך 24 שעות, יש להתחיל עם בדיקת EIA לנוכחות טוקסינים A ו-B ולאנזים GDH.
אם תוצאות שתי בדיקות אלה מתקבלות חיוביות, זהו אישור מוחלט להדבקה בחיידק. אם
לעומת זאת שתי בדיקות אלו מתקבלות שליליות, יש בכך שלילה מוחלטת של הדבקה בחיידק.
אם בדיקת GDH מתקבלת שלילית, ובדיקת
הטוקסינים A ו-B מתקבלת חיובית, או היפוכו
של דבר, בדיקת GDH
מתקבלת חיובית ובדיקת הטוקסינים מתקבלת שלילית, יש לבצע בדיקת אמפליפיקציה של
חומצת גרעין: אם בדיקה אחרונה זו מתקבלת חיובית יש בכך אישור להדבקה בחיידק,
אך אם תוצאת בדיקה זו שלילית, נשללת האפשרות של ההדבקה בחיידק. באשר לנבדקים
הנחשדים להדבקה עם החיידק המקיימים את התנאי של שלושה ומעלה אירועי שלשול
במהלך 24 שעות, יש לנקוט במסלול בדיקות דומה לזה שננקט בקבוצה הקודמת. 

הצעד הראשון בזיהוי של טיפול ראוי, הוא לקבוע את חומרת ההדבקה.
הקריטריונים לקביעת חומרת ההדבקה הם כדלהלן: 
בהדבקה לא חמורה ספירת התאים הלבנים למטה מ-15,000 תאים /מ"ל, וריכוז
קראטינין נמוך מ-1.5 מיליגרם/דציליטר. בהדבקה חמורה ספירת תאים לבנים גבוהה
מ-15,000/מ"ל ורמת קראטינין בנסיוב גבוהה מ-1.5 מיליגרם/דציליטר. בתרחיש
של קוליטיס דוהרת מוצאים לחץ-דם נמוך, הלם, חסימת מעיים (ileus) או הרחבתם (megacolon)
כתוצאה מהחסימה.

הטיפולים לאחר האפיזודה הראשונה: 

ה-IDSA בהמלצותיו משנת
2017, נוקב ב-vancomycin או
ב-fidaxomicin (שם
מותג Dificid)
כטיפולים בהדבקה ראשונה לא חמורה ב-C. difficile.
לגבי vancomycin
המינון המומלץ הוא נטילה פומית של 125 מיליגרם 4 פעמים ביום למשך 10 ימים,
ולגבי fidaxomicin מומלץ
על 200 מיליגרם פומית פעמיים ביום למשך 10 ימים.
כחלופה, ניתן לטפל פומית עם metronidazole
(פלג'יל) במינון של 500 מיליגרם 3 פעמים ביום למשך 10 ימים. הטיפול ב-fidaxomicin גורם להישנות נמוכה
יותר של ההדבקה מאשר vancomycin, אך
הוא טיפול יקר יותר.
באשר לטיפול עם metronidazole,
השימוש בו הולך ופוחת בגלל שהחיידק מגלה עמידות הולכת וגדלה לתכשיר (Barkin וחב' ב-Digestive Disease Science משנת 2017).
אם מדובר באפיזודה ראשונה עם תסמינים חמורים מומלץ על אותו טיפול כמו במקרי
אפיזודה ראשונה עם תסמינים לא חמורים. במקרים של אפיזודה ראשונה עם תסמינים דוהרים
(fulminant),
מומלץ על טיפול משולב עם vancomycin פומי
במינונים שלמעלה ו-metronidazole
בעירוי ורידי של 500 מיליגרם אחת ל-8 שעות (במיוחד אם יש חסימת מעיים). 

נמשיך ונדון בחיידק Clostridium difficile
במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.