עדכונים על דלקת כיבית של המעי הגס (ulcerative colitis) חלק א`

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

לגברת Banks בת 42 שנה מלונדון, שפנתה ב-1855 לבקש את עזרתו של הרופא Samuel Wilks  להתמודדות עם מצוקות המעיים שלה, לא הייתה אפילו תחושת בטן שהיא תהפוך ל-case 0, והמקרה שלה יתפרסם על ידי Wilks בשנת 1859 כמקרה המתועד הראשון של דלקת כיבית של המעי הגס, המוכרת כ-ulcerative colitis (להלן UC).

ביחד עם מחלת קרוהן, שני מפגעי מעי אלה נכללים בקטגוריה של מחלות דלקת מעי אידיופתיות (שהגורם הישיר להן עדיין לא זוהה).

אכן 2 מפגעים אלה הם הנפוצים ביותר של מחלות מעי דלקתיות, בייחוד במדינות המתועשות (בעיקר בצפון אמריקה ובמערב אירופה), אם כי הערכות גלובאליות מצביעות על UC כשכיחה יותר ממחלת קרוהן.

הנתונים מהמדינות המתועשות לגבי UC מצביעים על התרחשות (incidence) של 4.4 עד 20.3 מקרים לכל 100 אלף איש מדי שנה עם הימצאות (prevalence) שבין 35 עד 245 מקרים לכל 100 אלף איש באוכלוסייה, זאת על פי אומדן עדכני של Danese

ו-Fiocci שהתפרסם ב-New England Journal of Medicine.

יצוין שמחלה זו בישראל שכיחה יותר ביהודים ממוצא אשכנזי, לעומת אלה ממוצא מזרחי. רמז נוסף למרכיב גנטי העלול להשפיע על הופעת המחלה, ניתן למצוא בעובדה שהיא בעלת שכיחות נמוכה משמעותית בארצות מזרח אסיה כאשר ביפאן כדוגמה מדווח על 4.9 מקרים לכל 100 אלף.

UC עלולה להופיע בכל גיל, אך שכיחותה היא דו-פאזית, כלומר יש שיא התרחשות אחד בגילים שבין 12 ל-30, ושיא התרחשות שני בגילים 60-70 שנה, עם פיזור דומה בין 2 המינים.

גנטיקה:

ניתן להסיק שקיים מרכיב גנטי באטיולוגיה של UC מהנתונים הבאים: הגדלה יחסית של מקרים בתוך משפחות, כאשר ל-10-25% מהמקרים יש בן משפחה מדרגה ראשונה עם המחלה.

UC מופיעה ב-2 תאומים זהים בשכיחות של 10%, ושכיחותה ב-2 תאומים בלתי-זהים 3%. המחלה מראה נטייה להיות מוגברת בקבוצות אתניות מסוימות (לדוגמה בקרב יהודים ממוצא אשכנזי בהשוואה ללא-יהודים), ומנגד שכיחותה נמוכה יחסית בקרב אפרו-אמריקנים והיספאנים.

בנוסף יש מספר עשרות סמנים גנטיים האופייניים לחולים עם UC, אם כי חלקם נכונים גם למחלות דלקתיות אחרות של המעי, וחלקם חופפים עם מחלת קרוהן, כמו המוטציה בגן המקודד ל-IL-23R. אך אותרו גם מוטציות ספציפיות ל-UC כגון זו בלוקוס IBD2 בכרומוזום 2, או מוטציה בגן MDR1.

נמצא כמו כן שווריאנטים באלל HLA-DqA1 כרוכים בהופעת UC, כאשר שינויים במרכיבים גנטיים נוספים כגון CHD1 ו-LAMB1 הקשורים לפעילות אפיתל המעי, וכן שינויים בגנים המקודדים לסמנים דלקתיים כמו IL7R ,IL1R2, TNFRSF9 ואחרים, יכולים אף הם להילקח בחשבון.  

במרוצת השנים נעשו מחקרים במסגרת ה-Genome-wide association שאיתרו 12 אזורים על פני הגנום שעשויים להיות קשורים ל-UC, כמו אזורים על כרומוזומים 1, 3, 5, 6, 12, 14, 16 ו-19, אף לא אחד מהאתרים (loci) החשודים היה פגום באופן עקבי במטופלי UC, מה שמרמז לכך שהמחלה נגרמת משילוב של מספר כרומוזומאליים חשודים.

אחד האתרים לו יוחדה תשומת לב רבה הוא p36.1 הנמצא על הזרוע הקצרה של כרומוזום 1. 

ממצאים סביבתיים:

 Garcia וחב' בסקירתם על גורמי סיכון "סביבתיים" למחלה קוליטיס כיבית, שהופיעה בשנת 2005 ב-Ailment Pharmacology & Therapy, מדגישים את הגורמים האפשריים הבאים: תגובה חיסונית של הגוף כנגד מרכיבים אנטיגניים ברירית המעי הגס, אלא שכאלה עדיין לא זוהו; פלורת חיידקי המעיים כנראה בעלת תפקיד בפתוגנזה של המחלה: יש סבורים שמדובר בבקרה לקויה של מערכת החיסון כנגד פלורת המעיים הטבעית. מנגד, נמצא שבמחלות מעי דלקתיות כגון קרוהן או UC, יש ירידה במגוון זני החיידקים הקיימים במעי של אוכלוסייה בריאה, ובמיוחד הירידה באה לביטוי בזנים מקבוצות Bacteroides ו-Firmicutes, שעשויות להיות בעלי תפקיד הגנתי בדופן המעי הגס, בהפרישם חומצות שומניות קצרות שרשרת.  

באשר לתפקוד לקוי של מערכת החיסון לכאורה בהקשר של תגובה אוטו-אימונית עם אנטיגן בקטריאלי או אנטין בדופן המעי: יש לציין שב-UC נמצאה עלייה בנוכחות תאי פלזמה מפרישי נוגדנים מסוג IgG, ועצם העובדה שבחולי UC יש שכיחות מוגברת של מחלות אוטואימוניות אחרות כגון מחלת בלוטת התריס, טרשת נפוצה וכן סוכרת.

בכ-75% מהחולים עם UC מוצאים נוגדנים עצמיים ל-p-ANCA או antineutrophil cytoplasmic antibodies, אם כי האנטיגן הספציפי אליו מכוון נוגדן זה לא אותר. יש לציין שבחולי UC מוצאים גם נוגדנים ASCA או נוגדנים כנגד Saccharomyces cerevisiae.

יש עדות לכך שחולים עם UC סובלים מפגיעה הן במערכת החיסון הטבעית (innate) שאינה ספציפית, המורכבת מתאים כמו דנדריטים ומקרופאגים של פניהם יש קולטנים (TLR's או Toll-like receptors) המשמשים חיישנים המזהים חלבונים על פני חיידקים הפולשים לגוף, וכן במערכת החיסון המוכרת שהיא אדפטיבית וספציפית וכוללת את הלימפוציטים השונים.

כמו כן מוצאים באלה עם UC ביטוי מוגבר של לימפוציטים כגון Th17 הידועים ככאלה שמפרישים ציטקינים מעודדי-דלקת כמו IL-17, IL-6 ו-IL-23R. 

אך על פי Shih ו-Targan בסקירתם משנת 2008 ב-World Journal of Gastroenterology, בעוד שמחלת Crohn מושפעת בעיקר על ידי פעילות תאים לימפוציטים מסוג Th1 ו-Th17, הרי שקוליטיס כיבית בעיקר מושפעת מתאי Th2 או תאי T מסוג NK.  

יש לציין את העובדה שעשויה לרמז אף היא על קשר מנגנוני עם פעילות אוטואימונית

ב-UC, שבאלה שעברו בעברם ניתוח להרחקת התוספתן (appendectomy) יש שכיחות נמוכה בהרבה של קוליטיס כיבית, שהיא פי-4.2 יותר נמוכה בהשוואה להתרחשות המחלה באלה שלא עברו ניתוח כזה. 

הגנה עוד יותר משמעותית מפני הופעה של UC מתקבלת אם הניתוח להרחקת התוספתן התבצע לפני גיל 20 שנה. זאת ועוד, באלה בהם הניתוח התבצע מסיבות דלקתיות (אפנדציטיס, או מה שידוע כ-mesenteric adenitis), יש שכיחות יותר נמוכה של הופעת UC, בהשוואה לאלה בהם הסרת התוספתן נעשתה מסיבות לא ספציפיות של כאבי בטן.    

יש המצביעים על שכיחות גבוהה יותר של המחלה באזורים גיאוגרפיים בקווי רוחב צפוניים יותר, אך אין הסבר ספציפי לקשר מנגנוני הקשור למיקום גיאוגרפי. כריתת התוספתן נמצאה אפידמיולוגית כגורם המגן בפני הופעת המחלה, כמו גם עישון סיגריות שנמצא מפחית את שיעורי המחלה הזו, זאת בניגוד למחלת קרוהן שם עישון סיגריות דווקא מגביר את הסיכון ללקות במחלה.

אך מעבר לנתונים  הסטטיסטיים המראים לכאורה שעישון מפחית קוליטיס כיבית, ואשר נסקרו באופן מקיף על ידי Lunney ו-Leong ב-Ailment Pharmacology & Therapy משנת 2012, אין עד היום הסבר משביע רצון להגנה שמעניק ניקוטין למניעת המחלה ואף להחלשת תסמיניה בחולים מעשנים או באלה המשתמשים בדיסקיות ניקוטין עוריות (patches) המחלישות את תסמיני המחלה באופן משמעותי.    

ומה באשר לגורמים תזונתיים? 

כיוון שהמעי הגס נחשף לחומרי מזון רבים או תוצרי פירוקם, יש באלה פוטנציאל של השריית תהליכי דלקת, מה שהעלה סברה על תפקידם בקוליטיס כיבית כמו גם בקרוהן. בהתאם מחקרים אחדים בחנו סברה זו, ו-Jarnerot וחב' משנת 1983

ב-Scandinavian Journal of Gastroenterology לא מצאו כל קשר בין צריכת סוכר מזוקק לאטיולוגיה של UC.

מעניין ש-Geerling וחב' פרסמו ב-American Journal of Gastroenterology בשנת 2000, שצריכה מוגברת של שומנים בלתי רוויים או של ויטמין B6 עלולים להגביר את היארעות המחלה, ולגורמים אחרים במזון כמו חלבון מן החי (על פי Jowett וחב'

ב-Gut משנת 2004) או למשקאות אלכוהוליים (על פי Andersen וחב' ב-Digestive & Liver Disease משנת 2012) יוחסה השפעה שלילית בהגברת UC ותסמיניה. 

באופן יותר ספציפי נחקרה המעורבות של גפרית (sulfur) באטיולוגיה של UC, אך נושא זה שנוי במחלוקת.

מחקרים אחדים חנו השפעה של דיאטות דלות-גפרית, כיוון שעלו השערות הקשורות לחיידקים מיקרוביוטיים ולתהליכים של דה-טוקסיפיקציה של סולפידים כמו H2S על ידי מוקוזת המעי, אך מחקרים אלה לא העלו תובנות מובהקות בנושא (Picton ןחב' משנת 2007 ב-Digestive Diseases & Sciences.

חיידקים המחזרים גפרית ויוצרים סולפידים, מצויים בכמויות גדולות במטופלים עם UC, ואמנם יצירת סולפידים גבוהה יותר במחלה זו מאשר באוכלוסייה הבריאה, והיא אף יותר גדולה באלה עם מחלה פעילה מאשר בהפוגה. 

שימוש בתכשירים נוגדי-דלקת לא סטרואידליים (NSAIDs) דוגמת אספירין:

שימוש בתרופות אלה גדול יותר במטופלים עם UC בהשוואה לאוכלוסייה הכללית, כאשר שליש מאלה עם התקפים במחלה מדווחים על שימוש בתרופות אלה. יש רופאים הממליצים למטופליהם עם UC להימנע משימוש בתרופות אלה. יש חוקרים הסבורים שצריכת חלב עלולה להחמיר את התסמינים.

תסמינים קליניים:

התסמינים השכיחים ב-UC יכולים להתבטא בדמם רקטאלי, שלשולים שיכולים להיות דמיים, הפרשות ריריות, ריבוי יציאות שיכולות להגיע ל-4 ביום במחלה מתונה, כאשר במחלה קשה יכולות להיות מעל 6 יציאות ליום, דחיפות היציאות, טחירה (tenesmus) שהיא תחושה תכופה או מתמשכת של צורך להטיל צואה עם תחושת התרוקנות לא מלאה, כאבי בטן שעלולים להיות עוויתיים בעיקר במחלה קשה יותר, בה יכולים להופיע עלייה בחום, אנמיה, בחילות, הקאות וירידה במשקל.  

התבטאות המחלה מחוץ למערכת העיכול:

קוליטיס כיבית עלולה לערב גם מערכות מחוץ למערכת העיכול כגון עור, שלד ופרקים, עיניים וכבד.

בתחום המעורבות העורית, שני התסמינים האימונולוגיים הבולטים ביותר הם: erythema nodosum או אדמנת קשרית (נגעי עור אדומים ומכאיבים בקוטר של 1-3 ס"מ שמופיעים בעיקר ברגליים) העלולה להופיע ב-4-7% מהחולים (בעיקר נשים), והיא קשורה לפעילות מחלת המעי הגס וכן למעורבות המפרקים; pyoderma gangerosum, נגעים המופיעים בעיקר בכפות הרגליים וברגליים, אך עלולים להופיע באזורי גוף נוספים. 

המיוחד בנגעים אלה המתפתחות כשלפוחיות הנוטות להתכייב, ועלולות להגיע לגודל ניכר של עד 20 ס"מ, מה שמחייב טיפול אנטיביוטי ממושך (על פי Williams וחב'

ב-Current Gastroenterology Report משנת 2008). 

אך pyoderma gangerosum שמופיעה ב-3-6% מהחולים ב-UC, אינה תלויה במחלת המעי (על פי Timani ו-Mutasim משנת 2008 ב-Clinical Dermatology). 

תופעות עוריות פחות שכיחות אך בהחלט מדווחות מדי פעם במטופלי UC הן תסמונת Sweet המתבטאת בפריחה עורית בולטת על הזרועות, הגב, הפנים והצוואר, וכן יש דיווחים על מטופלי UC עם כיבי aphtous בחלל הפה, כמו גם סטומטיטיס זוויתית (angular) בצידי השפתיים. יש גם דיווחים על פסוריאזיס כסיבוך של UC.

מעורבות השלד והמפרקים: 

דלקת מפרקים (arthritis) היא הביטוי השכיח ביותר מחוץ למערכת העיכול של חולי

ב-UC, והיא יכולה להופיע ב5-15% מהמטופלים עם מעורבות מפרקים היקפיים עם קשר ישיר להיקף פעילות הדלקת במעי הגס, או עם מעורבות מפרקים צירית (axial).

מעורבות המפרקים ההיקפית מתחלקת ל-2 סוגים: בסוג 1 הפוגע בעיקר במפרקים גדולים באופן א-סימטרי ונודד, ונגועים בדרך כלל פחות מ-6 מפרקים, והתסמינים שהם חריפים באופיים כרוכים בפעילות הדלקת במעי הגס, ומתפוגגים בדרך כלל עצמונית;

בסוג 2 התסמינים יותר כרוניים, אינם קשורים לפעילות הדלקת במעי, ופוגעים ביותר מ-6 מפרקים הקטנים יותר בעיקר במפרקי כף היד הקשורים לאצבעות. בסוג זה דלקת הנוזל הבין-מפרקי  (sinovium) עלולה להימשך חודשים אחדים. תסמיני המפרקים ההיקפיים בדרך כלל מציקים יוותר בשעות הבוקר, והם משתפרים בהמשך היום. 

דלקת המפרקים האקסיאלית כוללת sacroilitis (או דלקת מפרק הכסל הנמצא בחלק האגן האחורי), שמופיעה ב-10-12% מהחולים עם UC, ללא כל תאחיזה לאלל HLA-B27, וכן יש ב-1-2% מתוכם הופעה של ankylosing spondylitis, עם פגיעה בעמוד השדרה ובאגן, כאבי גב תחתון ועכוז, לרוב עם האלל HLA-B27 ומגמת התקדמות ומגבלות על תנועת עמוד השדרה ונוקשות (על פי Wodsworth משנת 2002 

ב-Current Rheunatology Report, וכן Rudwaleit וחב' באותו כתב עת משנת  2000. 

יש לציין שבין שליש עד מחצית מהמטופלים עם UC עלולים לסבול מאוסטיאופורוזיס כתגובה שניונית לטיפול מתמשך בסטרואידים וציקלוספורין בסובלים מ-UC.

גם תת-ספיגה של ויטמין D נכרכה עם מסת העצם הנמוכה במטופלים אלה ולעובדה שמוצאים אצלם ריבוי יחסי של שברי עצם.                             .   

מעורבות הכבד ודרכי המרה: 

דלקת ראשונית של דרכי המרה (primary sclerosing cholangitis) היא סיבוך האופייני יותר לחולי UC מאשר לחולי קרוהן.

על פי Feuerstein ו-Topper ב-Hepatology משנת 2013, היא מעט יותר שכיחה בגברים, אך הוא בלתי תלוי בדרגת הדלקת במעי הגס.

הסיבוך של דלקות ופיברוזיס בדרכי המרה הוא תהליך מתקדם, שעלול להגיע למצב של יתר לחץ-דם שערי (portal) ותהליך של צמקת הכבד ( primary biliary chirrhosis), ואף מגביר את הסיכון לקרצינומה של דרכי המרה (Hirschfeld וחב'

ב-Lancet משנת 2013).

אצל למעלה משליש מבין הסובלים מ-UC יש תסמינים של כבד שומני הנובע בעיקר מתזונה חסרה וטיפול בסטרואידים. בעיות של ספיגת מלחי מרה בחולים אלה, יגרמו בהם לעלייה בשכיחות של אבני מרה.  

תופעות בעיניים:

יכולות להופיע ב-5-7% ממקרי UC, כגון דלקת הלחמית (conjuctivitis), דלקות דופן העין (scleritis ו-episcleritis), כמו גם דלקת הענבייה (uveitis) שמופיעה ככאבי ראש ועיניים, ראייה מטושטשת, דמעת ובעת-אור (פוטופוביה). יש גם מקרים בודדים של התפתחות optic neuritis.

סיבוכים במערכת קרישת הדם:

בחולים עם UC יש נטייה לקרישיות-יתר שעלולים להתבטא בתסחיפים פקקתיים שהם בעיקר ממקור ורידי. יתר הקרישה בחולים אלה מקורה בכך שיש ב-UC נטייה לרמה מוגברת של טסיות הדם (תרומבוציטוזיס), וכן מוצאים רמה מוגברת של פיברינוגן, וכן של פקטורי הקרישה V ו-VIII, ולעומת זאת רמה מופחתת של של 2 החלבונים נוגדי הקרישה, protein S ואנטי-תרומבין 3.

נמשיך ונדון בקוליטיס כיבית במאמר ההמשך.

 בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.