עדכונים על דלקת כיבית של המעי הגס (ulcerative colitis) חלק ג`

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק ב' לחץ כאן     לקריאת חלק א' לחץ כאן

קורטיקוסטרואידים:

סטרואידים יעילים בהשריית הפוגה בתסמינים אך אינם מקובלים כטיפול מועדף לתחזוק ההפוגה. אם הדלקת מוגבלת לאזור החלחולת (רקטום) בלבד (מה שידוע כ-proctitis), או שהיא מתפשטת גם לאזור הסיגמה שהוא החלק התחתון של המעי הגס הממוקם מעל הרקטום (מה שידוע כ-proctosigmoiditis), חוקן של סטרואידים עשוי להיות יעיל בשיפור התסמינים.

במקרים של התלקחויות קלות-עד-מתונות של המחלה, אושר לאחרונה (לאור תוצאות הניסוי CORE I), השימוש בתכשיר סטרואידי נוגד דלקת הידוע כ-bodesonide (שם מותג Uceris), שיש לו תופעות לוואי מתונות יחסית, שנלקח פומית כטבלית עם שחרור מושהה של התרופה (על פי Sandborn וחב' ב-Gastroenterology משנת 2012.

טיפולים סיסטמיים בקורטיקו-סטרואידים נדרשים במקרי התלקחויות יותר משמעותיות, ונהוג אז טיפול בפרדניזון במינון של 40-60 מיליגרם ליום, כאשר לאחר 4-6 שבועות מתחילים להפחית הדרגתית את המינון.

מקובל ששיעור התגובה לטיפול זה הוא בין 80-90%, והיא מתרחשת יחסית מהר (תוך 3-4 שבועות). אם התסמינים אינם מגיבים לטיפול הפומי בסטרואידים, הם ניתנים בעירוי ורידי על ידי מתן הידרוקורטיזון במינון של 100 מיליגרם אחת ל-8 שעות, או שעוברים לטיפול בנוגדי  TNF (על פי Doherty ו-Cheifetz ב-Experimental Review of Gastroenterology & Hepatology משנת 2009.

עירוי ורידי של סטרואידים יעיל בהשריית הפוגה עד 70% מהמקרים.

טיפול בסטרואידים אינו בהכרח יעיל במניעת התרחישים, ואינו מסייע לשיפור מצב רירית המעי, והוא גם כרוך בתופעות לוואי לא מעטות בשימוש ממושך. לכן גם הוא אינו משמש לתחזוק ההפוגה (על פי Lichtenstein וחב' ב-Gastroenterology  משנת 2006). מקובל שטיפול מקומי בקורטיקו-סטרואידים יכול לתת תוצאות רצויות במחלת המעי הגס השמאלי, אם כי מועדף במרקים אלה הטיפול ב-5-ASA, אם כי יש המצדדים בטיפול משולב של 2 אלה, לטווח זמן קצר יחסית.

תיופורינים (thiopurines):

לפני התחלת טיפול בתיופורינים, יש לבדוק במטופל את פעילות האנזים thiopurine methyl-transferase, כדי לקבוע כיצד יעבור התכשיר תיופורין מטבוליזם בנבדק, שכן אנשים עם חסר באנזים זה עלולים לסבול מהשפעה טוקסית חמורה של התרופה שאינה מתפרקת בגוף, כפי שהראו Black וחב' ב-Annals of Internal Medicine  משנת 1998.

המינון ההתחלתי המקובל של azathioprine 2-2.5 מיליגרם לק"ג משקל גוף, ואילו זה של מרקפטופורין הוא 1-1.5 מיליגרם לק"ג משקל גוף.

אם המטופל הוא בעל פעילות מופחתת של האנזים האמור, הרי אז המינון ההתחלתי של שתי תרופות אלה אמור להיות נמוך ב-25-50% כדי למנוע השפעה טוקסית. ב-0.3% מהאוכלוסייה קיים חסר מוחלט של האנזים, ובאלה יש איסור מוחלט לטפל בתיופורינים. סימנים מוקדמים של חסר האנזים יכולים להתגלות בדיעבד כאשר נמצא שהמטופל לא מתמיד בו בטיפול בתיופורינים, כאשר המטופל אינו מגיב לטיפול, כאשר מתחילים להתגלות סימנים של טוקסיות (ספירה נמוכה של כדוריות לבנות או תפקודי כבד מוגברים).

תכשירים נוגדי TNF:

טיפול נוגדTNF  יכול להיות יעיל כטיפול יחידני או בשילוב עם תיופורינים בהשריית הפוגה בתסמינים ושמירה עליה. נכון להיום, ה-FDA אישר לשימוש שלושה תכשירים לטיפול ב-UC מתון עד חמור: Infliximab (שם מותג Remicade), כמו גם adalimumab (שם מותג Humira) ו-golimumab (שם מותג Simponi) שאושר לשימוש בשנת 2013.

התכשיר הראשון מקבוצה זו שפותח ואור לשימוש להשריה ושמירת ההפוגה ב-UC היה infliximab, שהוא נוגדן חד-שבטי כימֶרי (שמרכיביו נוצרו בתאי עכבר ואדם) הניתן בעירוי לווריד, שיעילותו בטיפול במחלה הודגמה בשנת 2005 במאמרם של Rutgeerts וחב' שהתפרסם ב-New England Journal of Medicine.

חוקרים בלגיים אלה ביצעו 2 מחקרים מקבילים תחת הכותרת ACT-1 ו-ACT-2 או Active Ulcerative Colitis Trials, בהם נבחן התכשיר בהשריית ושמירה על ההפוגה מתסמינים במחלה, כאשר בכל ניסוי השתתפו 364 חולים עם מחלה מתונה עד חמורה שטופלו בפלצבו או ב-5-10 מיליגרם לק"ג בעירוי תוך-ורידי בזמן 0, ולאחר 2 ו-6 שבועות, ומכאן ואילך כל 8 שבועות למשך 46 שבועות בניסוי ACT-1 או למשך 22 שבועות בניסוי ACT-2.

תוצאות 2 ניסויים אלה נתנו תוצאות מרשימות: בניסוי ACT-1 מתוך המטופלים ב-5 מיליגרם של התרופה 69% הגיבו לטיפול כבר לאחר 8 שבועות, כאשר 61% מבין אלה שטופלו ב-10 מיליגרם הגיבו לטיפול לאחר 8 שבועות, זאת בהשוואה לתגובה של 37% במטופלים בפלצבו (מובהקות סטטיסטית של p<0.001).

תגובה לטיפול מוגדרת כהפחתה של לפחות 30% בתסמינים, עדות בקולונוסקופיה לשיפור רירית המעי, וירידה בדימומים רקטאליים.

שני התכשירים האחרים בקבוצת נוגדי TNF, הם נוגדנים חד-שבטיים שנוצרו לחלוטין בתאי אדם, והם ניתנים בהזרקה עצמית תת-עורית.

מסתבר שיעילות adalimumab (על פי Reinisch וחב' במאמרם ב-Gut משנת 2012, וכן Sandborn וחב' ב-Gastroenterology משנת 2012), וכן היעילות של golimumab בהשריית הפוגה ובשמירתה (Sandborn וחב' ב-Gastroenterology משנת 2014) דומים להשפעת infliximab.

לפני תחילת הטיפול בנוגדי TNF, חייבים המטופלים להיבדק לשלילה של אפשרות להדבקה סמויה בשחפת או בהפאטיטיס B כרונית על פי הנחיות האיגוד הגסטרואנטרולוגי בארה"ב מאוגוסט 2013.

מציאות של הדבקה אחת לפחות מבין השתיים מחייבת שיקולים נוספים לפני תחילת השימוש בנוגדי TNF.

טיפול ב-infliximab יכול לבוא לביטוי מבחינת השפעת התכשיר כבר לאחר מספר ימים ,אך ההשפעה מגיעה לשיאה כעבור 6-12 שבועות.

יש הממליצים על טיפול משולב של infliximab ותיופורינים להפחית את הסיכון ליצירת נוגדנים כנגד inflixumab וכן כדי להגביר את רמת הנוגדן החד-שבטי הזה כפי שדיווחו Ben-Horin וחב' בשנת 2013 ב-Clinical Gastroenterology & Hepatology.

בכל הטיפולים עם infliximab (כולל טיפול משולב עם מדכאי מערכת החיסון דוגמת Imuran יש לקחת בחשבון תופעות לוואי משמעותיות, כסיכון מוגבר לחלות בלימפומה, כמו גם לויקמיה ופסוריאזיס. קיימת גם הגברת הסיכון להופעת מחלות זיהומיות, ואפילו להתעוררות שחפת רדומה, או לזיהומים פטרייתיים עיקשים.  

מעכבי האנזים קלצינורין (calcineurin):

קלצינורין הוא אנזים המשתתף בייצור interleukin-2, ציטוקין החיוני מאוד לגיוס והפעלה של תאי T בתגובות החיסוניות של הגוף.

2 תרופות, ציקלוספורין ו-tacrolimus או FK506, פועלים במנגנונים דומים לעיכוב פעולת קלצינורין וממילא משמשות בשגרת הטיפול במושתלי איברים כדי למנוע דחייתם. אותו עיקרון של החלשת מערכת החיסון פעל גם בשיקול לטיפול במעכבי קלצינורין גם בחולים עם UC.

בשנת 1994 התפרסם ב-New England Journal of Medicine מחקרם של   Lichtiger וחב' שבחנו השפעת עירוי ורידי של ציקלוספורין בחולי UC עם התקף קשה שאינם מגיבים לקורטיקו-סטרואידים בעירוי ורידי שארך לפחות 7 ימים.

מחקר צנוע מימדים זה גייס 20 חולים, ש-11 מהם טופלו בציקלוספורין במינון יומי של 4 מיליגרם לק"ג, ולעומתם 9 חולים שטופלו בפלצבו.

תוצאות ניסוי זה הראו ש-9 מתוך 11 המטופלים בתכשיר הגיבו חיובית, בעוד שאף לא אחד מתוך 9 מטופלי פלצבו הגיב חיובית. כל חמשת המטופלים בקבוצת הפלצבו, שטופלו לאחר מכן בציקלוספורין הגיבו חיובית לטיפול.

אמנם ניסוי מוקדם זה הניב תוצאות מבטיחות אך המדגם המאוד מצומצם של משתתפי הניסוי לא מאפשר מסקנות בלתי מתפשרות.

ניסויים בהמשך השנים הגיעו למסקנות פחות אופטימיות ביחס ציקלוספורין, כגון העובדה שמחצית המטופלים בו בניסויים שונים עדיין נזקקו לכריתת המעי הגס תוך שנה, וכן ריבוי תופעות הלוואי של יתר לחץ-דם, פרכוסים, שיבושים במאזן האלקטרוליטים, נימול, רעילות לכליות וזיהומים מזדמנים, הסירו את ציקלוספורין מסדר היום בשגרת הטיפולים ב-UC. זאת בעיקר כיוון שציקלוספורין אינו יעיל כחלופה של שמירת ההפוגה לטווח זמן ארוך, ומחייבת ניטור צמוד של תפקוד הכליות בגלל התופעות הטוקסיות של התכשיר.

גם התכשיר השני בקבוצה זו, tacrolimus, נמצא בשימוש לעתים נדירות, שכן יש חילוקי דעות לגבי יעילותו בטיפול ב-UC. ייתכן שניתן להיעזר בו במטופלים מאושפזים עם UC חריפה כדי להגיע להפוגה, אך יעילותו מוגבלת בשמירה על הפוגה זו לאורך זמן, כפי שהראוOgata  וחב' בשנת 2006 ב-Gut, וכן Benson וחב' ב-Inflammatory Bowel Dieases.

טיפול פרוביוטי:

יעילות התכשיר הפרוביוטי Vsl-3 הוערכה במספר ניסויים קליניים כמו אלה של Mimura וחב' ב-Gut מ-2004 בשמירה על הפוגה שהושגה על ידי טיפול תרופתי אחר, ומאוחר יותר ‏08:21:25Tursi וחב' ב-American J of Gastroenterology משנת 2010,

ו-Sood וחב' ב-Clinical Gastroenterology & Hepatology מ-2009. נראה שתכשיר זה יעיל בהשריית הפוגה חלקית מתסמינים קליניים בחולים עם מחלה קלה עד מתונה, אך הנתונים הם חלקיים ולא חד ערכיים. תכשירים פרוביוטיים אחרים שנוסו על ידי Sang וחב' במאמר ב-World Journal of Gastroenterology וכן על ידי Naidoo וחב' ב-Cochrane Database Systemic Review ב-2011, עדיין לא הניבו תוצאות משמעותיות.

פרוגנוזה:

כ-90% מהמאובחנים עם UC מקיימים אורח חיים פעיל, כאשר איכות חייהם אינה נפגמת משמעותית. הטיפולים התרופתיים והכירורגיים בעשורים האחרונים הפחיתו את התמותה מהמחלה בשעת התקפים חמורים מ-35% בנות ה-40 של המאה הקודמת לפחות מ-2% בימינו אלה. פרט לסיבוכים של הופעת סרטן המעי הגס, תוחלת החיים של חולי UC דומה לזו של האוכלוסייה הכללית. הגברת תמותה יכולה להופיע בחולים קשישים עם התפתחות סיבוכים כגון הלם, תת-תזונה או אנמיה קשה.

כמו כן תמותה הקשורה ל-UC בדרך כלל תהיה פועל יוצא של טיפולים תרופתיים לא מושכלים או כתוצאה מהתערבות ניתוחית.

אחד הסיבוכים ב-UC היא המעורבות של שכבת השרירים של המעי (muscularis propria) מה שעלול לגרום נזק לצביר (plexus) העצבי, להביא למעין שיתוק או תנועתיות מוגבלת של המעי הגס, להתרחבותו ובדיעבד לגרום לאוטם ולהופעת נמק, ובעקבותיה למגה-קולון טוקסי, שהוא התרחיש המהווה את הסיבה השכיחה ביותר למקרי מוות במחלה זו. 

מצב זה מתאפיין בדופן דקה ועדינה של המעי הגס, מצב שעלול לגרום להתנקבות בדופן (פרפורציה). מחלה כרונית כרוכה ביצירה של פסבדו-פודיות ב-15-20% מהמקרים.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע