חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

עדכונים על ביספוספונטים, התכשירים להקלת המצוקה מאוסטאופורוזיס

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה,אוניברסיטת תל-אביב.


 


אוסטאופורוזיס היא שם נרדף לירידה בצפיפות העצם, שמפחיתה את חוזק העצם ומגברה שברים בעצמות השלד.


בארה”ב סובלים ממנה כ-10 מיליון מבוגרים, בעיקר נשים בגיל המעבר, ועוד 34 מיליונים שם נמצאים בסיכון גבוה ללקות באוסטיאופורוזיס. תהליך פתולוגי זה של העצמות נגרם מאיבוד שיווי המשקל בין תהליכי פירוק עצם על ידי תאים אוסטיאוקלסטים, לבין תהליכי בניית עצם חדשה על ידי תאים אוסטיאובלסטים וכתוצאה מכך חלה הידלדלות של מבנה העצם.


 


את הביספוספונטים החלו לפתח עוד בסוף שנות ה-70 לטיפול במחלות עצם בהם כרוך מטבוליזם של סידן, שכן התברר שהם בעלי זיקה רבה לסידן מינראלי, ולכן מסוגלים להיספח באופן בררני לעצמות הגוף.


הם נספחים לעצם והורגים את התאים האוסטיאוקלאסטים, על ידי שהם משרים בהם מוות תאי מתוכנת (אפופטוזיס), ובמקביל הם מגרים אוסטאובלסטים לשחרר גורם מעכב-אוסטאוקלסטים, וכך מושגת האטה בספיגת העצם. לאחר שהביספוספונטים נספחים לעצם, הם נותרים בה תקופה ארוכה.


 


פיתוח קבוצת תרופות זו נעשה בעקבות הגילוי כי בנוזלי גוף שונים נמצא פירופוספאט, שמונע שקיעה או התמוססות של קלציום פוספאט.


אך לא ניתן היה לעשות שימוש הקליני בפירופוספאט לטיפול בהסתיידות או בספיגת עצם, שכן תרכובת זו מתפרקת מהר על ידי אנזימים בגוף.


הרעיון היה אם כן לייצר אנלוגים סינתטיים בעלי שדמיון פעולה ומבנה לפירופוספאט, אך יגלו יציבות גדולה מזו של פירופספאט להידרוליזה אנזימטית.



 


 



  


ביספוספונטים הם אנלוגים של פירופוספט בהם אטום החמצן שבמרכז מולקולת הפירופוספט הותמר באטום פחמן. המבנה הבסיסי P-C-P משותף לכל הביספוספונטים המוכרים כיום, כאשר ההבדל ביניהם הוא בשיירים המתמירים את אטום הפחמן המרכזי, R1 ו-R2.


סבורים שהמבנה P-C-P בביספוספונט  הוא המעניק למולקולה את הזיקה הגבוהה שלה לעצמות, קבוצת R1 קובעת את הקישור למינרל העצם ואילו R2 אחראית על מצב הפעילות הביולוגית.


שלושת הביספוספונטים המוכרים ביותר וגם אלה המשווקים בישראל הם: Alendronate,‏ Risedronate ו- Zolderonic acid.


אלנדרונאט וריזדרונאט ניטלים בבליעה, ובגלל אינטראקציה עם מרכיבי מזון אחרים העלולים להפריע בספיגתם, הם נלקחים בצום מוקדם בבוקר עם מים ויש להימנע ממזון ושתייה עד 30 דקות מנטילתם.


Alendronate ניתן לקחת במינון יומי של 10 מ”ג, במינון שבועי-70 מ”ג, או בתכשיר שבועי המשולב עם ויטמין D3 (Fosavance).


Risedronate קיים במינון שבועי-35 מ”ג או חודשי- 150מ”ג. הוא שונה בתכונותיו הפרמאקו-קינטיות מפוסלאן, ונמצא שהוא מביא להפחתה בסמני ספיגת עצם לאחר 3-6 חודשי טפול, ולהפחתת שברים מחוץ לעמוד שדרה לאחר 6 חודשי טיפול.


משך הטפול המומלץ – עד 7 שנים.


 Zolderonic acid ניתן בהזרקה תוך-ורידית במנה חד שנתית של 5 מ”ג. בעל פוטנציאל רב יותר בזיקה שלו לעצם ובעיכוב האנזים FPS או Farnesil Pyrophosphate Syntase באוסטיאוקלסטים. הטיפול בו מבטיח היענות טובה לטיפול.


 


עדיין לא הוגדר סופית משך הזמן המרבי לטיפול. כיום הגישה היא לטפל 10 שנים כאשר יש שברים אוסטאופורוטיים, אוסטאופורוזיס קשה או סיכון מוגבר לשברים. לעומת זאת, באוסטאופורוזיס קלה, ללא שברים או בסיכון נמוך לשברים, מקובל לאחר 5 שנות טפול להפסיק את הטיפול למשך שנה, בה  להמשיך טיפול בתוספי סידן וויטמין D. לאחר שנת ההפוגה לבצע הערכה קלינית +בדיקת צפיפות עצם, שיקבעו את הצורך בחידוש הטיפול.


 


אכן אחת הסוגיות החשובות לגבי הטיפול הממושך בביספוספונטים כמו גם לגבי טיפולים ממושכים לאורך שנים בתרופות אחרות, היא מהן תופעות הלוואי של טיפול ממושך מאוד שברוב המקרים נמשך הרבה יותר מהמעקב אחרי השפעת תרופות אלה במבחני ההערכה שלהם במסגרת phase 2, phase 1 ו- phase 3 לפני שהוגשו לאישורן על ידי ה-FDA


כל הביספוספונטים שאושרו לטיפול באוסטיאופורוזיס, הראו יעילות במניעת שברי-עצם בניסויים הקליניים שלפני אישורם, שנמשכן בממוצע 3-4 שנים. אך לאחרונה הובעו חששות באשר למשך הטיפולים האופטימאלי, כדי להשיג ולשמור הגנה מפני שברי-עצם. 


 


כאמור, בשעת התרפיה עם ביספוספונטים, חודרות מולקולות אלה לתוך עצם צעירה שזה עתה נוצרה, והם יכולים להישאר בתוכה שנים, כאשר בתקופה זו העצם עוברת מספר מחזורים של ספיגה ושקיעה מחדש. לכן, המטופלים בביספוספונטים ממשיכים להיות חשופים להשפעות הפארמקולוגיות של פעילות הביספוספונטים, זמן רב אחרי שהסיקו ליטול את התרופות הללו. 


לאור דיווחים נדירים אמנם על מקרים של תופעות לוואי של תרופות אלו, כגון שברי ירך בלתי אופייניים, אוסטיאו-נקרוזיס או נמק של עצם הלסת, ואף סרטן הוושט, החליט ה-FDA לערוך בדיקה סיסטמתית של יעילות והשפעת ביספוספונטים לטווח ארוך.  


 


באוכלוסייה צעירה (בגילאים בהם מסת העצם נמצאת בשיאה) ומחושב ההפרש מהממוצע במספר סטיות התקן המכונה T-score.


תוצאה חיובית משמעה שצפיפות העצם שנבדקה גבוהה מהממוצע ותוצאה שלילית משמעה שצפיפות העצם נמוכה מהממוצע. הבדל של סטיית תקן אחת עד שתיים וחצי סטיות תקן (מינוס) מפורש כחוסר מינרלים בעצם (osteopenia) והבדל הגדול משתיים וחצי סטיות תקן (מינוס) מפורש כאבחנה של דלדול עצם.


 


ה-FDA התבסס בסקירה האמורה על שלושה ניסויים קליניים בהם הייתה הרחבה של טיפול בביספוספונטים מעבר ל-3 שנים: ניסוי FLEX אוTrial Long Term Extension Intervention  Fosamax Fracture, ניסוי HORIZON PFT או Reclast Health Outcomes and Reduced Incidence with Zoledronic Acid Once Yearly-Pivotal Fracture Trial, וניסוי VERT-MN או Actonel Vertebral Efficacy with Risedronate Therapy-Multinational Trial, ניסויים בהם הטיפולים בשלושת הביספוספונטים הפופולאריים ביותר נמשכו מ-6 עד 10 שנים.


 


כל שלושת הניסויים הללו היו הרחבה של ניסויים בהם השתתפו נשים בגיל המעבר שכבר חוו שברי עצם, או כאלה עם צפיפות עצם נמוכה, או כאלו עם שני מאפיינים אלה.


סך הכול הממצאים עם כל שלושת הביספוספונטים היו מאוד דומים במושגים של העלייה בצפיפות העצם שנצפתה לאחר 5 שנים של טיפול. המשכת הטיפול מעבר לתקופה של 5 שנים הביא לשמירה על צפיפות העצם באזור צוואר הירך (hip), ואף הביאה להגדלת צפיפות העצם בעמוד השדרה המותני.


חשוב לציין שבאלה מבין המשתתפים בניסויים שלאחר 5 שנים של טיפול בביספוספונט הועברו לטיפול בפלצבו מכאן ואילך, נמצא שצפיפות העצם הצוואר הירך פחתה באופן מתון בשנה עד שנתיים הראשונות לאחר המעבר לפלצבו, אם כי לאחר מכן חלה התייצבות בצפיפות עצם זו, ואילו צפיפות העצם בעמוד השדרה המותני המשיכה לעלות למרות המעבר לפלצבו, והפסקת הטיפול בביספוספונטים.


 


כיוון שה-FDA מייחס חשיבות יותר גדולה להשפעה של הביספוספונטים במניעת שברי עצם, מאשר בהגדלת צפיפותה, מעניין לנתח את ממצאי שלושת הניסויים האמורים על פי המדד של שברי עצם. כיוון שניסוי FLEX נמשך עד 10 שנים לאחר תום ניסוי הליבה הראשוני שנמשך עד 4 שנים, ובכך היה ניסוי FLEX ניסוי ארוך יותר משני הניסוייים האחרים, הוא הפך להיות יותר משמעותי מבחינת ה-FDA להערכה של טיפולים ארוכי טווח בביספוספונטים.


 


ה-FDA ערך ניתוח על ממצאי שברי עמוד השדרה עקב טיפולי ביספוספונטים לטווח הארוך: מדובר בשני סוגי השברים, אלה הקליניים, תסמיניים והמכאיבים, לעומת השברים המכונים מורפומטריים, שהם שברים המזוהים על ידי השינוי במורפולוגיה של העצם, אך הם למעשה חסרי תסמינים קליניים כגון כאב.


הגדרת שבר מורפומטרי היא שבר רדיוגרפי א-תסמיני. ממצאי הבדיקה של ה-FDA לגבי היתרונות של שימוש בביספוספונטים לטווח זמן ממושך בניסויים המתוארים היו בלתי פסקניים.  


 


בניסוי FLEX השיעור של הופעת שברי עמוד שדרה קליניים פחת בעקבות הטיפולים הממושכים בבסיפוספונטים, אך לא היה שינוי בעישור אבחונם של שברים מורפומטריים. לעומת זאת, בניסוי HORIZON-PFT, הממצאים היו הפוכים: נמצא שיפור מבחינת הופעתם של שברים מורפומטריים בעמוד השדרה, אך לא היה כל שיפור בנתונים של השברים הקליניים.


ומה באשר לשברים שאינם שברי עמוד שדרה? ניסוי FLEX הראה שיפור במובן של שברים שלא בעמוד השדרה רק בקבוצת מטופלים מאוד מסוימת: אלה ללא שברי עמוד שדרה בתחילת הניסוי שמדידת צפיפות העצם (T- score) שלהם באזור צוואר הירך היה נמוך יותר מ--2.5.


 


כדאי כאן להסביר מעט על תוצאות בדיקת צפיפות העצם, כאשר משווים את תוצאת הבדיקה לממוצע צפיפות העצם באוכלוסייה צעירה (בגילאים בהם מסת העצם נמצאת בשיאה) ומחושב ההפרש מהממוצע במספר סטיות התקן המכונה T-score. תוצאה חיובית מתקבלת כאשר צפיפות העצם שנבדקה גבוהה מהממוצע ותוצאה שלילית משמעה שצפיפות העצם נמוכה מהממוצע. הבדל של סטיית תקן אחת עד 2.5 סטיות תקן (מינוס) מתפרש כחוסר מינרלים בעצם (osteopenia) והבדל הגדול משתיים וחצי סטיות תקן (מינוס) מפורש כאבחנה של דלדול עצם.


 


התוצאות מסוכמות בטבלה:


     

על פי ניתוח ה-FDA של ניסוי FLEX, שיעורי הופעתם של שברי עמוד שדרה ושברים אחרים כתוצאה מאוסטיאופורוזיס היו דומים בין אם משתתפי הניסוי המשיכו לקבלalendronate (פוסאמקס) עד ל-10 שנים, או שהם עברו להיות מטופלים בפלצבו לאחר 4 שנים עם סיום תקופת הניסוי הראשוני.

 


בקבוצת הפוסאמקס נרשמו 17.7% הופעת שברים, לעומת 16.9 בקבוצת הפלצבו.


 כאשר מסכמים את כל הנתונים לגבי הופעת שני סוגי השברים, אלה של עמוד השדרה ואלה מחוצה לו, בכל שלושת הניסויים המדוברים, ובסך הכול מדובר


ב-2,496 משתתפים בשלושת ניסויים אלה, נראה ששיעורי הופעת השברים הם קבועים יחסית לאורך הזמן.


כאשר מסכמים את התוצאות לגבי אלה מהמשתתפים שהמשיכו להיות מטופלים 6 שנים ומעלה, קצב הופעת השברים נקבע בין 9.3-10.6%, בעוד קצב הופעת השברים באלה מהמטופלים שהועברו לטיפול בפלצבו נע בין 8.0-8.8%.


נתונים אלה מעלים את השאלה האם טיפול ממושך בביספוספונטים מעבר ל-5 שנים מועיל למטופלים מבחינת מניעת השברים בהשוואה להפסקת הטיפול כעבור 5 שנים מתחילתו.


 


השאלה של טיפול מתמשך מאוד בתרופות למניעת אוסטיאופורוזיס קריטית יותר בגיל המתקדם, והיא כמתבקש יותר קריטית בין נשים מאשר בין גברים.


דווקא כיוון שידועה תכונתם של ביספוספונטים להיספח לרקמת העצם שהיא יעד הפעולה של תרופות אלה, ולהישאר ספוחות לרקמה זו לפרק זמן משמעותי, מעלה את הסבירות לכך שגם לאחר הפסקת נטילת ביספוספונטים באופן סדיר, עדיין תימשך פעילותם החיונית לבריאות העצם.


כיוון שדווקא בגיל המתקדם יש סיכוי גדול יותר לתפקוד פחות אופטימאלי של הכליות, וכיוון שביספוספונטים מתפנים מהגוף דרך הכליות, יש לקחת בחשבון שדווקא טיפולים ממושכים של 10 שנים ואולי אף למעלה מכך, עלולים לעתים להתנגש עם תפקוד כליות ירוד שאינו מתאים לסוג טיפולים זה.


 


ברפואה, בעיקר בתחום כה דינאמי וחיוני למיליוני אנשים כמו אוסטיאופורוזיס, יתכן שסוגיית יעילות הטיפול המאוד ממושך של 10 שנים או קרוב לכך בביספוספונטים, עשויה להפוך לשאלה תיאורטית בלבד: סיכוי גדול הוא שיאושר לטיפול ביספוספונט חדש ואף יעיל יותר מקודמיו, או שיפותח תכשיר אחר לטיפול באוסטיאופורוזיס, ואז נצטרך להמתין כמחצית שנות דור, כדי להעלות שוב את שאלת היעילות לאורך שנים של תרופות חדשות אלה. והתשובות יכולות להיות שונות בתכלית מאלה שנמצאו עם alendronate, risedrionate וחומצה ריזדרונית.


 


בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע  

אהבתם? שתפו עם חבריכם

INULIN

בריאים לחיים המפתח
,ימים ולאריכות יותר
,לכולם ממליץ FDA
ויצמן במכון חוקרים
...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

לפרטים נוספים