עדכונים בסרטן שלפוחית השתן

עדכונים בסרטן שלפוחית השתן

חלק ב` – לחץ כאן לחלק א`

פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

הרחקה מלאה של שלפוחית השתן (ציסטקטומיה) מחייבת כמובן להבטיח דרך חלופית לרוקן את השתן, והשיטה הותיקה הייתה זו של תיעול השתן על ידי יצירת צינור העשוי מחלק המעי המתחבר לפתח בדופן הבטן הידוע כסְטוֹמָה, ממנו מתנקז השתן לשקית חיצונית. סוג זה של ניתוח גורם כמובן לנכות גופנית ובעיקר פסיכולוגית, שהרי מגבלות השימוש בשקית חיצונית עם בעיות טכניות של דליפה, מגבלות תנועה ואחרות קשות, בפרט כאשר מדובר במטופלים קשישים ברוב המקרים.

החל משנות ה-80, ועוד יותר בשנים האחרונות, גישות ניתוחיות חלופיות הופכות יותר נפוצות, והן בעיקרן מתחלקות לשתיים: בנייה של שלפוחית מהמעי הדק או הגס או לעתים משילוב של שניהם שמחוברת לפתח בדופן הבטן, ואז אין צורך בשקית חיצונית, כאשר השתן המצטבר במיכל הפנימי, מרוקן על ידי המטופל על ידי הכנסת צנתר דרך הפתח מספר פעמים ביום. דרך אחרת על ידי יצירת המחוברת באופן ישיר לשופכה, והמטופל שולט על התרוקנותה ב"דרך הטבעית" על ידי הרפיה של שרירי החלק התחתון של אגן הירכיים. לעתים, בתלות באופי חלק המעי המשמש כ"שלפוחית חלופית", עלולות להופיע תופעות ובעיות לא-צפויות.
אחת מהן, שכדאי להזכיר, נעוצה בעובדה שחלק המעי שהוסב לשמש מכאן ואילך כשלפוחית שתן, ממשיך "בדרכו הטבעית" להפריש מתאי החיפוי שלו חומר רירי כדרכו מאז ומתמיד, והפרשה זו עלולה להימשך גם כאשר הוא משמש כבר ב"תפקידו החדש" כמיכל לצבירת שתן.
כאשר השלפוחית המשוחזרת קשורה ישירות לשופכה וההתרוקנות אמורה להתרחש בצורה "הטבעית", הצטברות החומר הרירי מביאה לסתימה ומונעת את התרוקנות השתן בדרכי השתן היוצאים מהשלפוחית המשוחזרת. הדבר מאלץ שימוש פעמים אחדות ביום בצנתר דקיק האמור להיות מוחדר דרך הפין או הנרתיק, ולסייע בקילוח השתן מן השלפוחית על מנת לרוקנה.

גישה ניתוחית מתקדמת נוספת שחלה בה תנופה בשנים האחרונות, היא זו של שימור מרבי של עצבים על מנת לפגוע פחות ככל האפשר באונות המינית ואף בשליטה על הסוגרים (continence). הגישה הניתוחית העדכנית באלה העוברים ציסטקטומיה היא בשימור בלוטת הערמונית באותם מטופלים בקבוצת הגיל הצעירה יותר. אכן מחקר מקיף שהתפרסם בשנת 2002 מצביע על שליטה על סוגרים ב-97% ושמירת האונות בקרב 82% מהמנותחים בגישה הניתוחית האמורה להקפיד על שימור תפקודים אלה. בנוסף נכנסות היום לשימוש ציסטקטומיות והסטת השתן בגישה לאפארוסקופית, אם כי במספר מצומצם של מרכזים רפואיים.

טיפול בשאת מקומית בסרטן השלפוחית:

שימור השלפוחית כמעט בשלמותה, לאחר ניתוח להרחקה של גידול מקומי, היה מביא כמובן לאיכות חיים משופרת במטופלים, בהשוואה לגישה האגרסיבית של הרחקה מלאה של השלפוחית. אך זאת בתנאי שהמטופל מוכן בהשלמה גורפת להיות נתון בהמשך לסדרת טיפולים משולשת (trimodality), המורכבת מהקרנות, טיפול כימותרפי ואף טיפולים אחרים כ-BCG.
הממצאים הקליניים לאורך שנים רבות של מחקר ומעקב בנושא זה מצביעים על דרגת כישלון גבוהה בטיפול בהקרנות כטיפול המשך יחיד לאחר ניתוח הרחקת שאת מקומית, כאשר משווים את תקופות ההישרדות בהשוואה לניתוח הרחקה רדיקלי של השלפוחית (ציסטקטומיה). תוצאות מבטיחות יותר מתקבלות במטופלים בשלב T1 שבו השאת כבר חדרה לרקמת השריר המקומית, שעברו שילוב של הקרנות וכימותרפיה לאחר הרחקת גידול מהשלפוחית.

הטיפול המקובל במרכזים רבים כולל הקרנה בעוצמה של 54Gy לשלפוחית וכן של 45Gy לאגן הירכיים בין 4 עד 8 שבועות לאחר הניתוח, וכן טיפול בציספלטין או בקרבופלטין במרוצת השבוע הראשון והחמישי של הטיפול הכולל. תוצאות המעקב אחר מטופלים כאלה ממרכזים רפואיים מובילים בעולם, מצביע על כך שהרחקת גידול משלפוחית השתן המלווה בטיפול משולש כמתואר למעלה, מביא להשרדות של-52 עד 69% לתקופה של 5 שנים לאחר הניתוח או של 30% בממוצע לתקופה של 10 שנים. ערכים אלה ברי-השוואה לתוחלת החיים הממוצעת לתקופות של 5-10 שנים בקרב אלה בהם בוצע ניתוח רדיקלי להרחקה מלאה של השלפוחית.

אחד השיקולים הרפואיים האם להתחיל בטיפול כימותרפי באותם מאובחנים עם סרטן השלפוחית בהם הוחלט לבצע כריתה מלאה, או להסתפק בניתוח הציסטקטומיה. בניסויים קליניים משווים. אחד הניסויים הגדולים שדווחו לאחרונה מקבוצת ה-Southwest Oncology Group בארה"ב, מצביע על יתרון בקבוצת המטופלים בקוקטיל הידוע כ-M-VAC
(methotrexate, vinblastin, adriamycin, cisplatin), בהשוואה לציסטקטומיה ללא טיפול כיתמותרפי. הניסוי הבינלאומי הגדול ביותר המתנהל בימים אלה במספר רב של מרכזים רפואיים בארצות שונות, ידוע כ-EORTC/MRC BA06, ובו משווים טיפול בקוקטיל CMV לפני ציסטקטומיה או טיפול הקרנה, לעומת שני הטיפולים האחרונים ללא טיפול כימותרפי. במחקר הבינלאומי האמור, מעקב ממוצע אחר המטופלים למשך 7.4 שנים, העלה שטיפול מקדים כימותרפי שיפר במידה קטנה (אם כי משמעותית מבחינה סטטיסטית) של 6.0% את תקופת ההישרדות של המנותחים בהשוואה לאלה שנכרתה אצלם השלפוחית ללא טיפול כימותרפי מקדים.

היבט נוסף שנבדק כבר שנים אחדות בניסויים קליניים הוא האם יש יתרון לטפל במנותחים שעברו ציסטקטומיה בטיפול כימותרפי מלווה לאחר הניתוח. גם כאן אין הדברים חדים וחלקים. בשבעה ניסויים שנערכו בין השנים 1988-2001 נמצא יתרון לטיפול כזה ב-4 מחקרים, ולעומתם בשלושה אחרים לא נמצא יתרון. מחקר עדכני ביותר בחן 140 מטופלים שעברו ציסטקטומיה, לאחר שני מחזורי טיפול כימותרפי ב- M-VAC לפני הניתוח. חלק המטופלים עברו שלושה מחזורי טיפול כימותרפי לאחר הניתוח בעוד שחלקם עברו חמישה מחזורי טיפול. מעקב ממוצע של 6.8 שנים העלה ש-58% מהמנותחים היו נקיים ממחלה, ללא הבדל אם עברו שלושה מחזורי טיפול או חמישה לאחר הניתוח. אחוז זה של חולים נקיים ממחלה כמעט 7 שנים לאחר ציסטקטומיה משופר בערך ב-20% מנתוני ההישרדות המקובלים במנותחים להרחקת השלפוחית ללא טיפולי כימותרפיה נלווים.

מחלה גרורתית של סרטן שלפוחית השתן:

הטיפול המקובל ב-15 השנים האחרונות במחלה גרורתית של השלפוחית התבסס על מתכון מבוסס על M-VAC, אך למרבה האכזבה יעילותו אינה רבה, והמטופל בכימותרפיה זו שורד בממוצע אך שנה אחת. אמנם לאחרונה החלו ניסויים קליניים בהוספת ציטוקין הידוע כפקטור המעודד-שגשוש-גרנולוציטים (GCSF) לקוקטיל ה-M-VAC המקובל, ואם כי היו הודעות על שיפור קל בתגובה לטיפול משולב זה, הוא לא שינה מהותית את תקופת ההישרדות. כיון שלקוקטיל ה-M-VAC יש השפעות רעלניות משמעותיות הפוגעת גם ברקמות בריאות, ניסו לאחרונה שיטות כימותרפיה נוספות, ולפחות אחת מהן נראית מבטיחה. מדובר בשילוב של gemcitabine ותרופות ממשפחת הטָקסֵנים, שהראו בניסויים קליניים תגובה טובה ובעיקר תופעות לוואי של רעלנות מופחתת בהשוואה
ל-M-VAC. כן נוסו שילוב של GC
(gemcitabine ו-cisplatin) או אף קוקטיל משולש של paclitaxel, gemcitabine ו-cisplatin שהראה בניסויים קליניים תגובה משמעותית ב-77.6% מהמטופלים. שילוב אחר, בו במקום paclitaxel השתמשו ב-docetaxel, נתן תגובה מרשימה ב-65.6% מהמטופלים והאריך את זמן ההישרדות הממוצע ל-15.5 חודשים.

דומה שאין מסלול יותר מייסר ולכאורה מאכזב ברוב המקרים, מאשר הניסיון למצוא שילוב של תרופות ציטו-טוקסיות שתבאנה לתגובה חיובית בטיפול בשאת סרטנית זו או אחרת, ובעיקר תגרומנה להארכה משמעותית של תוחלת חיי המטופל. ונראה שדווקא בתחום התֶרפּי של סרטן שלפוחית השתן אין בּשוֹרות באופק המיידי. דוגמה מובהקת מהעת האחרונה היו התקוות שתלו בשילוב התרופתי הידוע כ- FAP
(fluorouracil, interferon α-2b, cisplatin) שהוצע כטיפול של הקו-הראשון במקרי סרטן השלפוחית בהתבסס על התגובה המשמעותית לפלורואורציל ולאינטרפרון באותם מטופלים שלא הגיבו טוב לטיפול ב-M-VAV. סדרת ניסויים קליניים ארוכה שהגיעה עד phase III הגיעה למסקנה שטיפול ב-FAP אינו עדיף במובן של משך ההישרדות, והוא אף התברר כנחות מבחינת תופעות הלוואי.

סרטן שלפוחית השתן מאוד הטרוגני באופיו, ואנו מתחילים להבין בהדרגה יותר על הסיבות והתנאים להתהוותו, כמו למשל העובדה שהוא כרוך כנראה באנומליוּת בכרומוזום מספר 9. כמו כן, מצטברים נתונים על סוג החומרים הטוקסיים או הקרצינוגניים שחשיפה להם מגבירים את שכיחות סרטן זה. חומרים ארומטיים שונים המופרשים בשתן ומתנקזים בשלפוחית הם גורמי סיכון מוכרים, דוגמת החומר 2-naphtylamine המקובל כחומר ממס בתעשיית צבעים, שגרם לפני שנים למעין "מגיפה" של מקרי סרטן שלפוחית השתן בקרב גברים בגרמניה שהועסקו במפעלים של צביעת טקסטיל. חומרים ארומטיים מסרטנים אחרים המצויים בטבק, הם לבטח הסיבה לכך שמעריכים את תרומת העישון לסוג סרטן זה ב-50% מכלל המקרים, ודאי סיבה טובה נוספת להימנע מעישון.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע