עדכונים בנושא סרטן שלפוחית השתן

עדכונים בנושא סרטן שלפוחית השתן

חלק א`

פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

מדי שנה נפטרים בעולם יותר מ-132 אלף בני-אדם מסרטן שלפוחית השתן. בארה"ב כ-500 אלף אמריקנים מאובחנים עם שאת זו, שהיא הרביעית בשכיחותה בין סוגי הסרטן השונים, ומדי שנה מתגלים בארה"ב כ-57 אלף מקרים חדשים עם למעלה מ-12,500 פטירות שם מדי שנה. השכיחות והפטירה מסרטן השלפוחית גדלים עם הגיל, כאשר בצפון אמריקה ואירופה שכיח בעיקר סוג סרטן תאי אפיתל המעבר של השלפוחית (transitional cell carcinoma, להלן TCC), ואילו בצפון אפריקה נפוץ יותר הסוג הנגרם מזיהום של טפיל הבילהרציה. TCC נפוץ בארה"ב פי-2 בלבנים בהשוואה לשחורים, אם כי ההישרדות בקרב האחרונים ממחלה זו נמוכה יותר. שכיחות סרטן שלפוחית השתן גבוהה בקרב גברים פי 2.5 בהשוואה לנשים, אם כי בנשים שיעור התמותה גבוה יותר, כנראה משום שהאבחון ותחילת הטיפול בנשים הוא בדרך כלל בשלב מחלה מתקדם יותר.

גורמי סיכון סביבתיים או תעסוקתיים למחלה זו, הם בחומרים מסרטנים מסוג arylamines, ובהתאם אלה העוסקים בתעשיות טקסטיל, כימיקלים, גומי וצבעים נחשפים יותר לסיכון. עישון סיגריות מביא לחשיפה הנפוצה ביותר לאריל-אמינים, והוא כשלעצמו תורם לכ-35 עד 50% מכלל מקרי סרטן השלפוחית בארה"ב. סקר רחב ממדים שפורסם בשנת 2000 בכתב העת Cancer, מראה שהפסקת עישון מפחיתה משמעותית את הסיכון לחלות בשאת זו, אם כי לא ברור אם הפסקת עישון אצל אלה שכבר אובחנו עם מחלה זו, מיטיבה עם מהלכה.

אבחון ופרוגנוזה של סרטן שלפוחית השתן: סמנים שונים נבדקו בשנים האחרונות לבחון את משמעותם האבחנתית ואף הפרוגנוסטית לגבי מהלך המחלה. כיום שיטות האבחון העיקריות כוללות ציסטוסקופיה בגישה חודרנית אל תוך השלפוחית, וכן בחינה ציטולוגית-מיקרוסקופית של השתן על מנת לנסות ולגלות בו תאים סרטניים המתקלפים מהשאת. למרות שהסגוליות (specificity) של השיטה הציטולוגית היא כמעט 100%, רגישותה לא גבוהה, בעיקר כאשר השאת נמצאת בדירוג (grade) נמוך. לכן ציסטוסקופיה עדיין נחשבת כמדד הקובע. אמנם ה-FDA אישר מספר סמנים של סרטן שלפוחית השתן דוגמת NMP-22, T-138 ו-Ki-67 ואחרונה עלתה קרנו של מדד חלבוני חדש survivin, אך אף לא אחד מסמנים אלה הוכיח עצמו כבעל יתרון מובהק על הציסטוסקופיה, ולכן השימוש בהם בשגרת הגילוי והמעקב אחרי שאת זו אינם נפוצים.

שתי שאלות מרכזיות בטיפול בסרטן שלפוחית השתן נוגעות להערכה אצל מי מהמאובחנים ללא מחלה חודרנית יהפוך הגידול בשלב מסוים לחודרני, וכן אצל מי המאובחנים עם מחלה חודרנית (invasive) תופענה גרורות גם לאחר שבוצעה כריתה מלאה של השלפוחית (cystectomy). חשיבותן של שאלות אלה נוגעות לעצם ההחלטה על אופי הטיפול: האם לנקוט בגישה אגרסיבית ניתוחית כבר בשלב מחלה מוקדם ולא חודרני, וכן על אופי הטיפול הכימותרפי היותר שמרני. הבסיס הקרצינוגני וההתפתחות של שאת זו, הם תהליכים מורכבים במיוחד הכוללים שינויים כרומוזומליים, אובדן הבקרה על מסלול חלוקת התאים, אובדן כושר ההיספחות (adhesion) הבינתאית, ותהליכים בלתי מבוקרים של אנגיוגניות-או יצירת כלי דם חדשים העוזרים לממאירות של התהליך הסרטני.

טיפול ניתוחי או טיפול שמרני:

א. השלב הקדם-חודרני לרקמת השריר (Ta, T1 ו- Tis)

ב- 65-75% בין הלוקים בסרטן השלפוחית, השאת אינה פולשת לרובד השרירים שמתחת לשטח פני השלפוחית (מה שידוע כ-muscularis propria). בקבוצה זו בה הגידול נחשב שטחי, יש הטרוגניות רבה מבחינת מהלך המחלה. מצד אחד של הספקטרום נמצאים מטופלים עם דרגה נמוכה לא פולשנית של גידולים פיטמתיים (papillar), ובאלה למרות שיש לגידול נטייה של הופעה מחודשת (recurrence), רק לעתים נדירות הוא הופך לשאת חודרנית, ולכן אינו מסכן את חיי המטופל. לעומת זאת באלה עם שאתות בשלב (stage) של Ta, T1 או Tis, יש סיכון מוחשי של חדירת השאת לרקמת השרירים ויצירת גרורות, ולכן מטופלים בדרגת סיכון זו אמורים להיות מטופלים בטיפול כימי בתוך שלפוחית השתן. הטיפול התוך-שלפוחיתי היעיל ביותר של סרטן לא-חודרני הוא אימונותרפיה על ידי שטיפות בחומר הידוע כ-BCG או bacille Calmette-Guerin שמקורו ממעטפת חיידקי-מתג מסוימים והוא משמש כ-adjuvant או כחומר המגרה את המערכת החיסונית של הגוף. הטיפול החוזר ב-BCG אמנם מפחית את שיעור ההופעה המחודשת של גידולי השלפוחית, אך אינו מפחית את קצב התפתחות הגידול או את התמותה ממנו. ואמנם סיכום של 24 מחקרים בנושא שפורסם בשנת 2002 ב- Journal of Urology, מצביע על ירידה משמעותית ממוצעת של התפתחות למחלה חודרנית שהופיעה ב- 9.8% בקרב מטופלי BCG בהשוואה ל-13.8% באלה שלא טופלו ב-BCG. אך למרות ניסיון שהצטבר בלמעלה מ-30 שנות טיפול ב-BCG עדיין המינון האופטימאלי ותדירות השטיפות בחומר זה לא הוגדרו סופית והן נותרו במידה רבה בתחום המוּסכמה האֶמפירית. אמנם יש ספרות רפואית מתרבה התומכת בטיפול BCG תוך שלפוחיתי בתחום 24 שעות של פעולה ניתוחית להרחקת גידול משלפוחית השתן, מה שעשוי למנוע השתרשות מחודשת של תאי השאת, ובכך להפחית את שיעור ההופעה המחודשת של שאת זו. יש אמנם ראיות ליעילות שיגרה טיפולית זו בטווח הזמן הקרוב, אך הנתונים מוגבלים לגבי יעילות שיטה זו בטווח הארוך. בשנת 2002 פורסם מחקר גדול שנערך במרכזים אחדים בפינלנד והידוע כ- Finnbladder Study , שבו הודגם לכאורה יעילותו של טיפול כימי בודד , בסמוך לניתוח להרחקת גידול מהשלפוחית. בניסוי הפיני כ-200 מטופלים עם גידולים שטחיים בשלבים של Ta עד T1 , ובדרגות היסטולוגיות (grading) של 1 עד 3 חולקו ל-3 קבוצות: כאלה שהשלפוחית טופלה בסמוך לניתוח בחומר epirubicin, כאלה שטופלו בעזרת אינטרפרון α2 וכאלה שלא טופלו כלל. הסתבר שבמעקב של לפחות 6 שנים לאחר הניתוח והטיפול התוך-שלפוחיתי התקבלו תוצאות אלה: טיפול ב-epirubicin הביא להופעה מחודשת של הגידול בשלפוחית ב-46% מהמטופלים, בעוד שטיפול באינטרפרון היה פחות יעיל והביא להתחדשות השאת ב-68% מהמטופלים לעומת אלה שלא טופלו כלל וב-73% מתוכם הייתה הופעת שאת במהלך 6 שנות מעקב.

מטופלים בדרוג גבוה של השאת (high grade) עם חדירה לשכבת ה-lamina propria העוטפת את השלפוחית (stage T1), הם בקבוצת הסיכון הגבוהה ביותר להתקדמות בשאת, בהם בערך במחצית המקרים המחלה תתפתח לשלב החודרני לרקמת השריר. דווקא במטופלים אלה הטיפול המיטבי נשאר שנוי במחלוקת. שהרי יש אפשרות לבצע בחולים אלה באופן מיידי כריתה מלאה של שלפוחית השתן (radical cystectomy) או שמא להתחיל בשטיפות של תוך השלפוחית ב-BCG ולהותירם במעקב צמוד, וכאשר הטיפול השמרני נכשל, לבצע כריתת שלפוחית. הנתונים אמנם מראים שטיפול ניתוחי רדיקלי ללא דיחוי עשוי לתת תוחלת חיים הארוכה ב-5 שנים בהשוואה לגישה השמרנית החלופית. אלא שלמערכת השיקולים המסובכת הזאת מתווסף כמובן הנתון המאוד מורכב הבא: ידועה לכל המשמעות של כריתה מלאה של השלפוחית מבחינת איכות החיים של המנותח, אך כיוון שאין כל דרך לחזות מראש מי מהמטופלים יוושע מטיפול שמרני ב-BCG, ואצל מי יתפתח הגידול באופן שיהיה צורך בהרחקת השלפוחית, עלול להיווצר מצב בו כמחצית מאלה שהניתוח בוצע בהם ללא שהות בגישה הניתוחית הרדיקלית, יסבלו מכאן ואילך מאיכות חיים מופחתת בלי שהדבר היה מוצדק.

גורם אחד שעלול לתרום לשיעור הגבוה של מקרים עם פריצת השאת של שלפוחית השתן בשלב T1, נובע מהערכה מוטעית של בחינת שלב השאת, באופן שההערכה היא דווקא לקוּלָה (understaging). מחקרים אחדים הצביעו על כך שב-30 עד 40% מהמקרים, יש תת-הערכה של שלב השאת בבחינה ראשונית של דגימות הביופסיה הנלקחות משלפוחית השתן בגישה דרך השופכה (uretra). לעומת זאת הסתבר שכאשר מבצעים בדיקה היסטו-פתולוגית שנייה באותם מטופלים בשלב מאוחר יותר, הערכת-יתר של מצב השאת (upstaging) מתרחשת רק ב-8 עד 29 אחוז מהמקרים. לכן, רצוי אולי לבצע שתי הערכות בלתי-תלויות בשני מועדים שונים על מנת להגיע להערכה יותר קרובה לאמת של שלב השאת.

ב. סרטן השלפוחית בשלב החודרני לרקמת השריר (T2-T4).

הטיפול הסטנדרטי במקרה של שאת מקומית בשלפוחית השתן שכבר חדרה לרקמת השריר, היא בהרחקה מלאה של השלפוחית וכן את קשרי הלימפה הדו-צדדיים של אזור החלציים. חלופות אחרות שנועדו לשמֵר את השלפוחית כוללות כריתה חלקית של אזור השאת בשלפוחית, המלווה בהקרנות וכימותרפיה סיסטמית. בכל מקרה, ההחלטה לאחר אבחנה מהירה על סוג הטיפול חייבת להיות ללא שהות, שהרי כבר נוכחו לדעת שעיכוב של למעלה מ-3 חודשים בביצוע ציסטקטומיה במי שנעשתה בו אבחנה של שאת בשלב של חודרנות לרקמת השריר, מפחיתה את הישרדותו באופן משמעותי. מחקר מסכם חשוב שהתפרסם בשנת 2002 ב-European Urology הראה ממצאי מעקב אחר 686 מאובחני סרטן השלפוחית שעברו כריתה מלאה במרכז הסרטן סלואן-קטרינג בניו-יורק. מסתבר ש-72.9% מאלה שעברו ציסטקטומיה בשלב שהגידול עדיין לא פרץ את גבולות השלפוחית זכו ל-10 שנות חיים ללא התחדשות המחלה; מתוך אלה בהם קשרי הלימפה שלהם נקיים 61.7% חצו 10 שנים ללא התחדשות המחלה; 33.3% מתוך אלה עם חריגת הגידול מהשלפוחית אך עדיין היותו מוגבל בחודרנותו ללא גרורות זכו ל-10 שנים ללא התחדשות המחלה, ואילו באלה שכריתת הבלוטה נעשתה בדיעבד כאשר קשרי הלימפה היו כבר נגועים-רק 27.7% זכו להיוותר 10 שנים ללא התחדשות המחלה. בכתבת ההמשך נרחיב את הדיון בטיפולים בשאת שלפוחית השתן.

פרופ` בן עמי סלע