עדכונים בנושא סרטן צוואר הרחם cervical cancer חלק ג`.

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה
פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, 
תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה, הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת
תל-אביב.

לקריאת חלק ב' לחץ כאן     לקריאת חלק א' לחץ כאן

הפרוגנוזה של סרטן צוואר הרחם stage 1:
הגורמים החשובים ביותר המשפיעים על ההישרדות הם שלב המחלה, סטאטוס של בלוטות
הלימפה, נפח הגידול, עומק חדירת הגרורות לסטרומה של האגן, ומידת החודרנות לחלל
הלימפו-וסקולרי (Peters
וחב' ב-Journal of Clinival Oncology משנת 2000.).
לאחר כריתה רדיקלית של הרחם ושל בלוטות הלימפה, נשים בשלב IB עם בלוטות לימפה נקיות
מתאים סרטניים הן בעלות סיכוי של 87% לשרוד למשך 5 שנים (Lee וחב' ב-Gynecology & Oncology משנת 1989), בהשוואה
לסיכוי הישרדות של 5 שנים אם בלוטות הלימפה נמצאות חיוביות לתאים סרטניים.
המספר של בלוטות לימפה נגועות חשוב לסוגיית ההישרדות רק כאשר שלוש או יותר בלוטות
נמצאות נגועות, הכרוכות ברמת הישנות המחלה ברקמות מחוץ לאגן, וההישרדות בכל מקרה
גרועה כאשר מספר הבלוטות הנגועות גדול מ-3 בהשוואה לתרחיש בו מספר הלוטות הנגועות
קטן מ-3 (על פי Kasuya
וחב' ב-Anticancer Research משנת 2013). 

טיפול משולב רדיותרפי וכימותרפי
בתרחיש של גידול ממוקם אך מתקדם (שלבי מחלה IIB-IVA): תרחיש זה הוא בעל
פרוגנוזה גרועה יותר בהשוואה לשלבי מחלה IA ו-IB.

כיוון שגישה ניתוחית בשלבי מחלה IIB ו-IVA
אינה נושאת פירות ריפויים, כימותרפיה היא הטיפול המומלץ למניעת הישנות המחלה.
מטה-אנליזה של Cochrane
שסקרה 13 ניסויים, מצאה שטיפול משולב של כימותרפיה והקרנות, הייתה בעלת 6% שיפור
בהישרדות ל-5 שנים, בהשוואה לטיפול קרינה בלבד בנשים בשלבי מחלה מתקדמת אך מקומית
(Keys וחב' ב-New England Journal of Medicine
משנת 1999, ו-Rose
וחב' באותו כתב-עת מאותה שנה).
ניסוי גדול, אקראי ופרוספקטיבי שנערך בקרב 850 נשים בהודו, הראה שטיפול כימו
ורדיותרפי משולב הביא  לשיפור של 19% בהישרדות חופשית ממחלה, כמו גם להישרדות
כללית במטופלות בשלב IIIB
של קרצינומת תאי קשקש (squamous cells)
באגן, בהשוואה עם טיפולי הקרנה בלבד (Shrivastava וחב' ב-JAMA Oncology
משנת 2018). 

טיפול בברכיתרפיה במקרים של סרטן
צוואר הרחם מקומי:
ברכיתרפיה מהווה טיפול בקרינה רדיואקטיבית במינון גבוה המשוגרת מעמדה פנימית
הקרובה לגידול, ומעצם היותה משוגרת מעמדה מאוד קרובה לגידול נמנעת גרימת נזק
לרקמות סמוכות בריאות אחת השיטות היא  השתלת זרעים רדיואקטיביים שגודלם
כגרגרי אורז אל תוך הגידול או לידו. זרעים קרינתיים אלה פולטים קרינה למשך פרק זמן
קצר של כ-15 דקות, כאשר מיקום שתילת הזרעים על הרחם או בנרתיק מסתייע בהנחיית אולטרסאונד
ובתכנון מדויק של רמת הקרינה.
בסרטן צוואר הרחם מחדירים מכשיר Fletcher
 דרך הנרתיק, והוא מספק את
הקרינה המקומית. לרוב מתחילים בברכיתרפיה במהלך רדיותרפיה של האגן כאשר גוגל הגדול
מצטמק באופן משמעותי לאחר 2-5 שבועות של טיפול (Logsdon וחב' ב-International Journal of Radiation Oncology Biology & Physics משנת 1999). כדאי לבצע ברכיתרפיה במינון נמוך של צזיום-137 בעוצמה
של 0.4-2.0 Gy/hr, בשילוב של קרינת אירידיום-192 למשך 10-30 דקות (Lertsanguansinchai וחב' באותו כתב-עת משנת
2004).

בניסוי גדול בארה"ב בקרב נשים עם
סרטני צוואר הרחם מפותחים אך מקומיים, טיפול ברכיתרפיה היה כרוך בהישרדות חופשית
ממחלה של 4 שנים ב-64% מהמטופלות, בהשוואה ל-52% של הישרדות לפרק זמן זהה בנשים
שטופלו על ידי הקרנה חיצונית של האגן בלבד (Han וחב' ב- International Journal of Radiation Oncology Biology & Physics
משנת 2013).
היעזרות ב-CT
או ב-MRI מאפשרת מיקום מדויק של
הגרגירים הרדיו-אקטיביים ומניעת נזק לרקמות סמוכות בריאות ומניעת סיבוכים של מערכת
השתן והעיכול (Castelnau-Marchand וחב' ב-Current Opinion in Oncology משנת 2016). ניסוי פרוספקטיבי הראה שהנזק הקרינתי לרקמות בריאות
פחת ל-1% מהמקרים לעומת 14% בשימוש באמצעי ההדמיה של CT  ו-MRI לעומת אי השימוש באמצעים אלה (Charra-Brunaud וחב' ב-Radiotherapy Oncology משנת 2012).

טיפול אדג'וונטי בכימותרפיה במקרים של
סרטן צוואר הרחם מפותח ומקומי (שלבים IIB-IVA): התפקיד של כימותרפיה אדג'וונטית לאחר טיפול משולב
כימותרפי-קרינתי, נבדק בניסוי אקראי של 515 נשם בשלבי מחלה IIB-IVA Duenas-Gonzales) וחב' ב-Journal of Clinical Oncology
משנת 2011).
המטופלות חולקו ל-2 קבוצות: חלקן טופלו בציספלטין וב-gemcitabine אחת לשבוע משך 6 שבועות
בשילוב עם קרינה חיצונית מלווה על ידי ברכיתרפיה ואז ב-2 מחזורי טיפול בציספלטין
וב- gemcitabine, וחלקן טופלו באופן
סטנדרטי בציספלטין בשילוב עם הקרנה חיצונית מלווה על ידי ברכיתרפיה.
ההישרדות ללא התקדמות המחלה למשך 3 שנים הייתה משופרת משמעותית בקבוצת המטופלות
הראשונה (74.4% לעומת 65.0%, בהתאמה עם משמעות סטטיסטית של (p=0.029). גם ההישרדות בכללותה הייתה ארוכה יותר, כמו גם פרק הזמן שעבר עד להתחדשות
המחלה בטיפול המשולב.

הפרוגנוזה במקרים של סרטן צוואר הרחם
מפותח ומקומי:
גורמים המשפיעים על הפרוגנוזה בשלב זה של המחלה, כוללים את גיל הנשים, המוצא
האתני, שלב ודרגת המחלה, בסוג ההיסטולוגי (כאשר אדנו-קרצינומה כרוכה במשך הישרדות
נמוך יותר בהשוואה לקרצינומה  של תאי-קשקש),
מעורבות של בלוטות לימפה, גודלו ומיקומו של הגידול וסוג הטיפולים שננקטו.
מקובל ש-70% מהנשים שעברו טיפול כימו- ורדיותרפי, תהיינה בעלות סיכוי של 70%
בממוצע למשך ההישרדות של 5 שנים.

הטיפול במחלה גרורתית ונשנית:
סרטן צוואר הרחם יכול להישנות באזור האגן או להתפתח למחלה גרורתית. הטיפול בסרטן
נשנה המוגבל לאגן או לחלקו העליון של הנרתיק עשוי להביא לריפוי המלה. אופציות
ההתנהלות תלויות בטיפוליה הקודמים של האישה, והן כוללות בדרך כלל כריתת הרחם או הרחקת
תוכן האגן (אקסנטרציה) (Westin
וחב' ב-Gynecology & Oncology משנת 2014, ו-Petruzziello
וחב' ב-World Journal
of Surgery & Oncology משנת 2014), בנשים שכבר
טופלו בעבר בהקרנות, או בנשים שלא טופלו על ידי הקרנות בעברן.
טיפול המבוסס על כימותרפיה בפלטינום, משולב במעכב של אנגיוגניות דוגמת levacizumab, הוא הטיפול המומלץ
במקרים של סרטן צוואר רחם גרורתי, או נשנה או עיקש. הטיפול הכימותרפי על בסיס
פלטינום היה הטיפול הסטנדרטי בנשים עם מחללה גרורתית או נשנית, אך טיפול ב-carboplatin ו-paclitaxel עשוי לסייע לנשים שכבר
טופלו בעבר עם ציספלטין (Kitagawa וחב' ב- Journal of Clinical
Oncology משנת 2015).
הניסוי הקליני GOG 240 חקר את
ההוספה של bevacizumab
לכימותרפיה מבוססת פלטינום, מה שגרם לתוספת של 3.5 חודשים למשך ההישרדות, בטיפול
עם כימותרפיה בלבד במצבי מחלה גרורתית, עיקשת או נשנית (Tewari וחב' ב-Lamcet משנת 2017). הבעיה היא
שהעלות של bevacizumab
היא כה גבוהה שהיא כמעט אינה זמינה לרוב החולות (Giawali וחב' ב-Journal of Global Oncology
משנת 2017).

אימונו-תרפיות:
ה-FDA העניק את האישור לטיפול
בסרטן צוואר הרחם עם pembrolizumab,
נוגדן חד-שבטי המעכב את פעולת החלבון PD-1 הידוע כחלבון checkpoint.
 תאים סרטנים,
משככים את תאי מערכת החיסון כדי שלא יפעלו כנגדם. על פני תאי T של מערכת החיסון קיים
קולטן מיוחד הנועד למנוע פעילות יתר הנקרא
PD-1 אוprogrammed death-1. כאשר נקשר לקולטן הזה
חומר הנקרא PDL-1 (programmed death-ligand 1) הוא מעכב את פעילותם. תאי הסרטן אם כן, מובילים להפעלה של הקולטן
הזה ולעיכוב של התגובה החיסונית נגדם. נמצא שמניעת הקישור בין PD-1 ל- PDL-1, מחדש את התגובה החיסונית
כנגד הסרטן. אישור ה-FDA
לטיפול ספציפי זה ניתן על יסוד תוצאות ניסוי KEYNOTE 158 (Chung  וחב' ב-Journal
of Clinical Oncology משנת
2017).
השפעות מעכב אחר של PD-1, נוגדן חד-שבטי הידוע כ-nivolumab נלמדו ב-19 חולות בניסוי הידוע כ-CheckMate358 (Hollebecque וחב' ב- Journal
of Clinical Oncologyמשנת 2017). הניסוי הידוע כ-EMPOWER–cervical 1 הוא הניסוי הפרוספקטיבי
הראשון ב-phase 3
בו נבחן המעכב cemiplimab
של ה-checkpoint
בחולות עם סרטן צוואר הרחם נשנה, עיקש וגרורתי, בהשוואה לכימותרפיה.

בימים אלה, נבחנת גם יעילותם של
תרכיבים חיסוניים שונים (Maciag
וחב' ב-Vaccine משנת 2009). אחד הניסויים הללו הוא בבחינת התכשיר ADXS11-001 שהוא חיידק Listeria monocytogenes חי-מוחלש המשמש כ-vector חיסוני, כטיפול אדג'וונטי
של מחלה בסיכון גבוה, עם ממאירות מתקדמת

 מקומית. ניסוי אקראי נוסף ב- phase
3תחת השם BEATcc, המשלב טיפולים כימותרפיים עם פלטינום ו-paclitaxel, יחד עם bevacizumab, יחד עם atezolizumab המעכב של PD-L1 או ,programmed
cell death ligand-1 זאת
בהשוואה לטיפול כימותרפי עם פלטינום ו-paclitaxel, בתוספת bevacizumab.
נמצאה תגובה מרשימה בחולות עם מחלה גרורתית לאחר טיפול בתאי-T אוטולוגיים המכוונים כנגד
הנגיף HPV (Stefanovic וחב' ב-Journal of Clinical Oncology  משנת 2015).

לסיכום, יש חוק טבע שאין חולקים עליו:
קשה יותר לטפל ולרפא מחלה מאשר למנוע אותה. עם הכנסת החיסון כנגד HPV לנערות/נערים בגיל 12-14
מספר המקרים של סרטן צוואר הרחם אמור לצנוח באופן דרמטי. וכמובן קיום יחסי מין
מוגנים עם פרטנר קבוע.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.