עדכונים בנושא הפטיטיס C הנגיף המכה בכבד לאט ובחשאי ופוגע במיליונים רבים באופן אנוש, חלק ב`

פרופ בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה, פקולטה
לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק א'
לחץ כאן

הדבקה כרונית: ה-AASLD או ה-American Association for the Study of Liver Diseases, וה-IDSA או Infectious
Diseases Society of America הוציאו המלצות שכל המטופלים עם הדבקה כרונית בנגיף יטופלו, פרט
לאלה עם תוחלת חיים קצרה. מחקרים מראים שככל שהטיפול מתבצע בשלב מוקדם יותר, מקנה
סיכויי הישרדות טובים יותר בהשוואה לטיפול המתחיל בשלבי מחלה מתקדמים יותר.

טיפולים על בסיס אינטרפרון במתן פומי אינם מומלצים יותר, שכן תכשירים
ישירים נוגדי-נגיף נחשבים כיום יעילים יותר כטיפולי קו-ראשון (Kohli וחב' ב-JAMA משנת 2014).
עד 30% מכלל הנדבקים ב-HCV, המטופלים עם אינטרפרון מפתחים דיכאון כבד. מחקר שנמשך 12 שנים
מצא שאנשים מודבקים עם HCV עם היסטוריה של דיכאון מושרה על ידי אינטרפרון, היו בעלי סיכון
מוגבר לפתח דיכאון חוזר אפילו ללא חשיפה לאינטרפרון-α.
השימוש בנוגדי דיכאון במהלך הטיפול עם אינטרפרון-אלפא לא הפחית את הסכנה של הישנוּת
הדיכאון (Chiu וחב' ב-Trans
Psychiatry משנת 2017).

ההתפתחות הנוכחית המהירה של תכשירים אנטי-נגיפיים הביא לשינויים
בהנחיות של הטיפולים, והגישה כיום היא לטפל בתכשירים הפועלים ישירות כנגד HCV, המכונים DAAs או Direct Acting
Anti-viral agents . הטיפולים תלויים בראש ובראשונה בגנוטיפ של HCV ובנוכחות או בהיעדר שחמת
הכבד.  

הטיפולים הנוכחיים בהדבקה של הפטיטיס C הם כדלקמן, כאשר התכשירים המשולבים יכולים להינתן עם או בלי ribavirin: declatasvir + sofosbuvir ; elbasvir +
grazoprevir ; ledipasvir  +  sofosbuvir ; ombitasvir + paritaprevir + ritonavir עם או בלי dasabuvir  ; sofosbuvir + simeprevir ; sofosbuvir + velpatasvir.

להלן טיפולים חדשניים המתחילים דרכם
בעת כתיבת הדברים:

 א)   שילוב של solosbuvir, velpatasvir ו-volxilaprevir. נמסר לאישור של ה-FDA בדצמבר 2016 לקבלת אישור
לטיפול פומי חד יומי.

ב)  Glecaprevir    ו-priventasvir. שילוב תכשירים זה נמסר
אף הוא לאישור ה-FDA בדצמבר 2016. Glecaprevir הוא מעכב של פרוטאזה לא מבנית (3/4A), ואילו pibrentasvir הוא מעכב של NS5A או nonstructural
protein 5A, שהוא פוספופרוטאין הידרופילי העשיר ב-proline והנקשר לאבץ, ומשחק תפקיד
מפתח ברפליקציה של RNA של נגיף HCV.

ג)    מעכבי הדור השני של NS5A (השונים מ-velpatasvir) עם פעילות פן-גנוטיפית
כמו גם פעילות כנגד וארינטים עמידים לתכשירים מעכבים מהדור הראשון שהוזכרו.

ד)     טיפולים חלופיים על
בסיס declatasvir: שילוב של declatasvir ו-asunaprevir (מעכב של האנזים של נגיף HCV הידוע כ-serine
protease NS3 המיוצר על ידי Bristol-Myers Squibb). שילוב זה נבחן בניסויי phase III  במודבקים עם נגיף HCV עם גנוטיפ 1b (Sulkowski וחב' ב-New England
Journal of Medicine משנת 2014).

ה)      טיפול משולב של declatasviv, asunaprevir ו-beclabuvir נמצא כעת בניסויי phase III (על פי Friborg וחב' ב-Infectious
Disease Therapy משנת 2014). התכשיר beclabuvir הוא מעכב של NS5B שהוא האנזים RNA polymerase של נגיף HCV שפותח על ידי Bristol-Myers Squibb, ובכך מונע את הרפליקציה של הנגיף.

ו)    טיפולים נוספים: תכשירים
לא ספציפיים המגנים על תאים על ידי שהם מונעים את הנזק הנגרם לתאים על ידי HCV. בין התכשירים הנבדקים
ליעילותם בעת הנוכחית ניתן להזכיר את small interfering RNA particles הידועים גם כ-siRNAs. זו משפחה של מולקולות RNA דו-גדיליוֹת (double stranded)קצרות שאורכן bp20-25, הדומות ל-miRNA , ומונעות את תהליך תרגום
חומצת הגרעין והתרבות הנגיף.

סקירת Cochrane משנת 2017 של Jakobsen וחב' ב-Cochrane Database Systemic Review, בחנה 138 ניסויים קליניים אקראיים (שכללו
במקובץ 25,232 איש) אך אין עדיין מספיק נתונים על ההשפעה של DAAs על תמותה מהפטיטיס C. כמו כן עדיין לא הובהרה
לחלוטין האפשרות שטיפול בשילוב של מספר תכשירים, תגרום לאינטראקציה בין תכשירים
אלה לבין תרופות אחרות שהמטופל משתמש בהן כגון אנטי-נגיפי רֶטרוֹ, נוגדי פרכוסים,
תכשירים נוגדי-פטריות, קורטיקוסטרואידים, סטטינים, אנטיביוטיקה ותרופות ממקור צמחי
(herbal
medicines).

קיים גם חשש מסוים שקוקטייל תכשירים זה עלול לשפעל מחדש את הנגיף
הפטיטיס B. אכן ה-FDA הזהיר שיש סיכון של שפעול
HBV, אם כי סיכון זה נמוך, אך
הוא עלול להסתיים בצורך להשתלת כבד או במוות. לכן מומלץ שלפני התחלת טיפול ב-DAAs, יש לבחון אפשרות הדבקה
נוכחית או קודמת בהפטיטיס B על ידי מדידת נוכחות נוגדנים כנגד HBsAg המכוונים כנגד אנטיגן שטח
הפנים של הנגיף, וכן מדידת נוכחות נוגדנים כנגד אנטיגן הליבה של HBV או Core antigen.
גם הרשות הרפואית האירופית EMA פרסמה בדצמבר 2016 הנחיות ברוח דומה. 

מהי הפרוגנוזה של אנשים המטופלים כנגד הדבקה כרונית ב-HCV? 

התמותה גדלה, ומספר מקרי המוות הכרוכים ב-HCV כבר גדול יותר ממקרי המוות כתוצאה מ-HIV בארה"ב. בשנת 2014
נפטרו שם מ-HCV לא פחות מ-19,659 איש המהווים 5 פטירות לכל 100,000, בעיקר באנשים
בקבוצת הגיל של 55-64 שנים, המהווים 50.9% מכלל הפטירות מ-HCV.
מספר הפטירות בקרב גברים היה גדול פי-2.6 בהשוואה לזה שבקרב נשים. תגובה נגיפית
מתמשכת מוגדרת כמצב בו לא ניתן לגלות נגיף בנסיוב 3 חודשים אחר השלמת הטיפול.
סקירה סיסטמתית מצאה שיעורים גבוהים של תגובה נגיפית לטיפול לכל התכשירים שאושרו
למטרה זו על ידי ה-FDA.
התגובה הנגיפית נהייתה מעל 95% במטופלים עם גנוטיפ 1 של HCV על ידי רוב התכשירים
וברוב אוכלוסיות המטופלים. שיעורי תופעות הלוואי לתכשירים אלה היו נמוכים (פחות
מ-10%) בכל המטופלים (Falade-Nwulia וחב' ב-Annals of Internal Medicine משנת 2017).
גורמים נוספים העשויים לסייע הם הימנעות משתייה מוגברת של אלכוהול, שמירה על משקל
גוף מאוזן, הימנעות מהדברה על ידי הפטיטיס B והפטיטיס A (על ידי חיסון), והימנעות מהדבקה עם הנגיף HIV על ידי קיום יחסי מין
בטוחים.

האם ניתן למנוע הפטיטיס C? 
שימוש
במחטי מזרקים חד-פעמיים, ואיסור על שיתוף של מספר צורכי סמים בהזרקה עצמית של אותם
מזרקים, מפחיתים את שיעורי ההדבקה ב-HCV (Hagan וחב' ב-American Journal of Public Health משנת 1995). למרות שהעברת נגיף זה בין
שותפים ליחסי מין מאוד לא יעילה, מומלץ על יחסי מין בטוחים באלה עם מספר ניכר של
שותפים ליחסים אלה, בגין החשש להדבקה ב-HIV המסבכת את מצבם של אלה הנושאים את נגיף HCV. השימוש בכלי ניתוח
כירורגיים כמו גם בציוד של רפואת שיניים, מחייב שימוש חד-פעמי בעזרים כירורגיים
אלה, או הרתחה מוקפדת ביותר.

האם יש לבצע בדיקות סריקה לאבחון
הדבקה ב-HCV באוכלוסייה הכללית? 
יילודים
במדינות בהן קיים סיכון גבוה של העברת הנגיף באופן אופקי (מאדם למקורבו) או באופן
אנכי (מהאם ההרה לוולד), צריכים להיבדק לנוכחות הנגיף. בארה"ב ההמלצה של כוח
המשימה למניעת מחלות USPSTF היא שאין לבצע בדיקות סריקה שגרתיות לגילוי הדבקה ב-HCV, אך כיום מומלץ שם שיש
לבצע בדיקות באלה בסיכון גבוה להדבקה זו (Moyer ב-Annals of Internal Medicine משנת 2013). 

גם המרכז לבקרת מחלות (CDC) באטלנטה המליץ בשנת 2014 לבצע בדיקות סריקה לגילוי הדברה כרונית
ב-HCV בפליטים ובמהגרים ממדינות
עם שיעורי הדבקה גבוהים בנגיף.

בארה"ב קיימת המלצה לסרוק לגילוי HCV את כל אלה שנולדו בין
השנים 1945-1965, והמלצה זו מסתמנת כבעלת עלות-יעילות גבוהה (Rein וחב' ב-Annals of
Internal Medicine משנת 2012, McGarry וחב' ב-Hepatology משנת 2012, ו-Coffin וחב' ב-Clinical Infectious Diseases משנת 2012). 

על פי הנחיית ה-CDC משנת 2012 כדאי לבצע בדיקה חד-פעמית של כל אדם שנולד בין השנים
1954-1965, שכן אוכלוסייה זו היא בעלת שיעור גבוה משמעותית של הדבקה ב-HCV, ותחלואה כרוכה עם נגיף
זה.

הסיבוכים של הדבקה ב-HCV:
סיבוכים בסבירות גבוהה-תסמינים ראומטולוגיים הכוללים כאבי שרירים (myalgia), עייפות, כאבי מפרקים ו-arthritis. תסמינים אוטואימוניים
כוללים את תסמונת Sjögren.

סיבוכים בעלי סבירות ממוצעת-שחמת הכבד (צירוזיס) המופיעה ב-2-20%
מהמודבקים ב-HCV, לאחר פרקי זמן של 20-25 שנה.
אלה הצורכים בקביעות אלכוהול או שהם נשאי HIV ייפתחו שחמת הכבד הרבה יותר מהר. סיבוכי עור-כגון porphyria
cutanea tarda או יַלֶּפֶת שטוחה (Lichen planus) שהיא מחלת עור חזזתית-קשקשית
אידיופטית, שקשורה עם מהלך כרוני.
קְריוֹ-גלובולינמיה-שהם גלובולינים בעלי נטייה לשקוע בטמפרטורות נמוכות, העלולים
לשקוע בעור, בכליות ובמפרקים.

סיבוכים בסבירות נמוכה- סיבוכי עיניים כגון עיניים יבשות (keratoconjuntivitis
sicca) כתוצאה מתסמונת שיוגרן. כמו כן ידוע על הופעה מתפתחת במהירות של
כיב Mooren מכאיב בקרנית העין.
סיבוכי כליות כגון גלומרולונפריטיס.
הפאטומה-קרצינומה של תאי כבד מופיעה בדרך כלל במודבקי HCV עם שחמת הכבד. השכיחות של
סרטן זה במדינות מפתוחות גדל החל משנות ה-90, והיא מלווה בכאבי בטן, לתרגיה,
ואיבוד משקל.

                                    

שינויים בטיטר של סמניHCV  שונים בדם לאורך זמן.   

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.