פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.
לקריאת חלק ב' לחץ כאן לקריאת חלק א' לחץ כאן
כימותרפיה:
טיפול כימותרפי משמש להקטין את גודל הגידול הסרטני בשד לפני ביצוע ניתוח, והוא ניתן לאחר הניתוח לטיפול בסרטני שד המבטאים קולטנים להורמונים וכן מבטאים את ERBB2 )או HER2 שהוא Human Epidermal growth factor Receptor 2).
כימותרפיה היא טיפול לִבָּה במקרים של סרטן שד triple negative שאינם מגיבים לטיפולים אנדוקריניים או לאימונו-תרפיה. טיפול עם taxane ניתן במחלה עם סיכון נמוך יותר, ואילו תכשירים אנטרציקליניים נכללים בטיפול כדי למנוע מעורבות של קשרי לימפה בסרטני שד שהם triple negative (Waks ו-Winer ב-JAMA משנת 2019).
ישנן ראיות התומכות בטיפול עם capecitabine (שם מותג Xeloda) במקרי סרטן triple negative עם מעורבות של בלוטות לימפה אם מחלה שארית מתגלה לאחר הניתוח (Masuda וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2017).
טיפולים אחרים:
נשים בגיל המעבר המטופלות לאחר הניתוח עם מעכבי האנזים aromatase במקרים של סרטן שד לא-גרורתי, יכולות להיות מטופלות עם בּיפוספונאטים המפחיתים את התפתחות הגרורות לעצמות ושברי עצמות, ומשפרים את ההישרדות (קבוצת המחקר EBCTCG ב-Lancet משנת 2015, ו-Bouvard וחב' ב-European Journal of Cancer משנת 2018).
לפני תחילת התרפיה עם ביפוספונאטים, המטופלת צריכה לעבור בדיקת שיניים, וליטול תוספי ויטמין D וסידן.
סרטן שד בשלב IV, ומחלה גרורתית:
משך ההישרדות החציוני במטופלות עם סרטן שד גרורתי השתפר במרוצת עשרות השנים האחרונות עם השיפור הטיפולי המתמיד.
למרות שסרטן שד גרורתי נרפא רק באופן נדיר, ההישרדות כיום נעה בין 20 ל-40 חודש (Caswell-Jin וחב' ב-JNCI Cancer Spectra משנת 2018).
המטרות של הטיפול מתמקדות בהקטנה של התסמינים, בהארכת החיים, ובשמירה על איכותם. תרפיה אנדוקרינית, כימותרפיה ואימונו-תרפיה, יכולים להיבחר כטיפולים המיועדים להשיג מטרות אלו, כל זאת בהתאם לתת הסוגים של המחלה.
ניתוחים או הקרנות לאחר טיפולים תרופתיים סיסטמיים, הם השלב המאוחר יותר כאשר מסת הגידול גדלה ומשפיעה על איכות החיים (Leung וחב' ב-Journal of Surgery Research משנת 2010).
כ-60-80% מהמטופלות עם סרטן שד מתקדם המפתחות גרורות לעצם, עשויות להיות מטופלות עם denosumab (שם מותג Prolia), או עם ביפוספונאטים דוגמת zoleronic acid (שם מותג Reclast), או עם pamidronate (שם מותג Aredia). שני תכשירים אלה נמצאו מפחיתים את השפעת הגרורות על העצם, כגון יצירת שברים או היפרקלצמיה (Baron וחב' ב-Bone משנת 2014).
גרורות לכבד, לריאות ולמוח שכיחות בסרטן שד בשלב IV של המחלה (Yeo וחב' ב-British Medical Journal משנת 2014, ו-Peart ב-Radiology Technology משנת 2017).
הישנות של סרטן השד:
הטיפול במקרים של הישנות המחלה דורש גישה מולטי-דיסציפלינארית המתחשבת בחלופות הטיפוליות השונות לקבלת תוצאות קליניות אופטימליות. במקרים של הישנות מחלה מקומית שטופלו בתחילה על ידי lumpectomy משולבת בהקרנות, הקרנות נוספות אינן מומלצות, ויש להעדיף כריתת שד מלאה שהיא הגישה הסטנדרטית.
יחד עם זאת, מחקר משנת 2017 הדגים נתונים מבטיחים על כך שהרחקה מקומית של הגידול המלווה על ידי הקרנה חלקית של השד עשויה להיות חלופה טיפולית ראויה (Arthur וחב' ב-International Journal of Radiation & Oncology Biology & Physics משנת 2017).
הישנות המחלה באופן מקומי לאחר כריתת שד, בדרך כלל כרוכה בנגיעות של דופן החזה ומחייבת הרחקה ניתוחית נרחבת יותר. אם המטופל לא קיבלה קודם לכן הקרנות, טיפול זה מומלץ לאחר הטיפול הכירורגי (Easson וחב' ב-Anticancer Therapy משנת 2004).
במקרים של הישנות מחלה אזורית המערבת בלוטות לימפה של בית השחי, כריתה כירורגית וטיפול בהקרנות מומלצים. לעמת זאת, טיפול בהקרנות ללא ניתוח היא הגישה הסטנדרטית במקרים של הישנות המחלה באזור עצם הבריח או בבלוטות החלב הפנימיות.
הטיפול של מחלה נשנית עם גרורות מרוחקות (שלב (IV מושפע מסטאטוס הקולטנים לאסטרוגן, לפרוגסטרון ו-HER2. האלגוריתמים של הטיפול כוללים תרפיה אנדוקרינית נוספת, כימותרפיה ותרפיה המכוונת כנגד ERBB2 (Maughan וחב' ב-American Family Physician משנת 2010).
נסכם להלן בפירוט הטיפולים בשלבים השונים של סרטן השד:
שלב 0: מוגדר כמחלה מקומית מוגבלת: ניתן לבצע lumpectomy או הרחקה רדיקלית של השד מלווה בביופסיה של בלוטת הלימפה "הזקיף" (sentinel). הקרנה יכולה להתבצע לאחר lumpectomy. טיפול אימונו-תרפיה או כימותרפיה אינם מומלצים בשלב זה של המחלה.
תרפיה אנדוקרינית למשך 5 שנים ראויה במקרים של סרטני שד עם קולטנים להורמונים, או במקרים של קרצינומה מקומית של צינוריות החלב (ductal).
בנשים צעירות יחסית טיפול עם טמוקסיפן הוא ראוי, בעוד שבנשים בגיל המעבר ראויים טיפולים עם טמוקסיפן או עם מעכבי aromatase.
שלב I ו-II: מוגדרים כגרורתיים בשלב המוקדם ולרוב מטופלים על ידי lumpectomy פלוס ביופסיה של בלוטת הלימפה הסנטינלית.
הסרת שד מלאה יכולה להידרש במקרים של גידולים גדולים יותר או כתוצאה מבחירת המטופלת.
טיפולי הקרנות ראויים בשני שלבים אלה, לאחר lumpectomy, או במקרים בסיכון גבוה, או במקרים של בלוטות לימפה נגועות ואף לאחר כריתת שד מלאה.
טיפול אנדוקריני בסרטי-שד חיוביים להורמונים אמור להימשך 10 שנים. בנשים לפני גיל המעבר 5 שנים טיפול בטמוקסיפן.
בנשים עם תאי ERBB2 חיוביים, יש לטפל שנה אחת עם Herceptin. כימותרפיה עשויה להיות טיפול ראוי בנשים עם תאי חיוביים ל-ERBB2, או עם סרטן שד triple negative בכל שלב של המחלה. טיפול של 3-5 שנים של טיפול בטמוקסיפן מומלץ אם האישה עדיין לפני גיל המעבר.
אם המטופלת כבר בגיל המעבר יש לטפל 5 שנים עם טמוקסיפן או עם מעכבי aromatase, ולפי גרסה אחרת נשים בגיל המעבר אמורות להיות מטופלות 10 שנים עם טמוקסיפן או עם מעכבי aromatase.
שלב III: מוגדר בשלב מתקדם של המחלה באופן מקומי. בשלב זה מתבצע לרוב ניתוח לכריתת השד פלוס הרחקה של בלוטות לימפה נגועות.
הקרנות ראויות בשלב זה לאחר lumpectomy, או לאחר כריתת השד הנגועה, או במקרים של סיכון גבוה עם מחלה שהתפשטה לבלוטות הלימפה. אימונותרפיה עשויה לסייע במספר מקרים של סרטן שד בסיכון גבוה עם תכשירים דוגמתpertuzumab (שם מותג Perjeta) או neratinib (שם מותג Nerlynx).
שלב IV: מוגדר כשלב הגרורתי כאן מקובלים ניתוחים של כריתה מלאה של השד או לפחות lumpectomy. טיפולי קרינה אמורים להיתן בשלב זה על פי הממצאים שלאחר הטיפולים הכירורגיים.
בשלב הגרורתי הזה טיפולים אנדוקריניים, כימותרפיים, ואימונותרפיה, יכולים להילקח בחשבון בתת-סוגים שונים של המחלה הגרורתית בתלות בתסמינים ובמטרה להאריך תוחלת חיים ולשפר את איכותם.
ועוד על האפידמיולוגיה והגנטיקה של סרטן השד:
ברחבי העולם סרטן השד היא המחלה הגרורתית ביותר בקרב נשים (McGuire וחב' ב-Cancers משנת 2015). ביחד עם סרטן ריאות, סרטן השד הוא סוג הסרטן המאובחן ביותר עם 90 מיליון מקרים חדשים בשנת 2018 (דיווח של ה-WHO משנת 2020). סרטן השד משפיע על אחת מכל 7 נשים ברחבי העולם (Balasubramanian וחב' ב-British Journal of Hospital Medicine משנת 2019).
סרטן השד מהווה 22.9% מכלל סוגי הסרטן הגרורתיים בנשים, ו-16% מכלל סוגי הסרטן בנשים.
בשנת 2008 סרטן השד גרם ל-458,503 מקרי מוות בעולם (מספר המהווה 13.7% ממקרי המוות מסרטן בנשים).
השכיחות של סרטן השד היא הנמוכה ביותר בקרב מדינות פחות מפותחות, וגבוהה ביותר במדינות היותר מפותחות. וכך במזרח אסיה ההתרחשות השנתית של סרטן השד היא 18 מקרים לכל 100,000 נשים, בעוד שבצפון אמריקה יש 90 מקרים של סרטן שד מדי שנה לכל 100,000 נשים.
מספר המקרים של סרטן שד ברחבי העולם גדל משמעותית מאז שנות ה-70, מה שמיוחס באופן חלקי לאורח החיים המודרני (Laurance ב-Indipendent משנת 2006).
סרטן השד כרוך באופן מובהק לגיל האישה כאשר רק 5% מהמקרים מתרחשים מתחת גיל 40 שנה. וכך, בערך 80% מ-41,000 במקרים החדשים שאובחנו בבריטניה בשנת 2011, אובחנו בנשים בנות 50 שנה ומעלה.
סרטן השד תואר כבר במסמכים קדומים (Olson ב-Johns Hopkins Press משנת 2002). הראיות הקדומות ביותר מגיעות ממצרים לפני 4,200 שנה.
בפפירוסים מתקופה זו יש תיאור של 8 מקרים של סרטן השד שטופלו על ידי צריבה והוגדרו כמקרים ללא טיפול מציל חיים.
משך מאות שנים רופאים קדומים תארו מקרים דומים עם מסקנה דומה. מתקופת הרופאים היווניים הקדומים ועד המאה ה-17, הייתה תיאוריה שייחסה את המחלה ל"מרה שחורה", ואלטרנטיבית יש שייחסו את המחלה ל"עונש אלוהי" (Yalom ב-History of the breast משנת 1997).
כריתת שד מלאה (mastectomy) בוצעה כבר בשנת 548 לספירה. רק במאה ה-17 החלה ההבנה שגרורות של סרטן שד מתפשטות דרך בלוטות הלימפה של בית השחי.
בתחילת המאה ה-18 היה זה המנתח הצרפתי Petit שביצע לראשונה כריתת שד מלאה כולל בלוטות הלימפה הסמוכות, והוא תיאר גישה זו כמפחיתה את הישנות המחלה (Paguet ב-The Conquest of Cancer משנת 2015).
המנתח המהולל Richard Wiseman תיאר במאה ה-17 ביצוע של 12 כריתות שד שהוא ביצע מתוכן 2 נשים שמתו במהלך הניתוח, 8 נשים שמתו בסמוך לניתוח ורק 2 נשים ש"נרפאו" (Winchester ב-Breast Cancer משנת 2006).
רופאים היו מאוד שמרניים בטיפול במקרי סרטן שד בשלבים מוקדמים של המחלה: נשים טופלו עם תערובת של חומרי טִהוּר, עירוי דם ותכשירים מסורתיים כגון ארסן בסיסי על מנת להפחית את חומציות הדם (de Moulin ב-A short history of breast cancer משנת 2013).
בשנת 1664 אובחנה הנסיכה האוסטרית Anne עם סרטן השד, וטיפוליה הראשונים כללו רפיפות (compresses) ספוגות במיץ של הצמח רוֹשׁ אך כאשר הגושים (lumps) בשדיה גדלו, הרופא המלכותי החל טיפול במשחות ארסניות, אך הנסיכה מתה ב-1666 תוך כאבים זוועתיים.
באותה תקופה החלו המלצות על סוגי טיפול חדשים בעיקר על ידי רקחים ואנשי הרפואה הצמחית (הרבליסטים), אך התוצאות היו עגומות (Boddice ב- Pain and Emotion in Modern History משנת 2014).
מחסור בשיטות הרדמה ותכשירים אנטיספטיים הפכו את הסרת השד בניתוח למכאיבה באופן בלתי נסבל.
במהלך המאה ה-18 גילויים אנטומיים נרחבים הולידו תיאוריות חדשות לסיבות להיווצרות סרטן השד. המנתח הלונדוני המוביל בשנים אלו, John Hunter, טען שנוזל נוירלי הביא ליצירת סרטן זה, ומנתחים אחרים אף הרחיקו לכת בטיעון שהאשמה נעוצה בצינוריות החלב.
גם הדעות הרפואיות בדבר ההרחקה המיידית של ה-lumps היו מגוונות, והיו אף כאלה, כמו המנתח Benjamin Bell, שצידדו בהסרה מלאה של השד כבר כאשר מתגלה גוש קטן (Macintyre ב-Journal of the Royal College of Physicians of Edinburgh משנת 2011).
בשנת 1878 הופיע ב-Scientific American מאמר שתיאר טיפול על לחץ ניכר על השד הנגועה, על מנת לגרום בה איסכמיה בתאים הסרטניים.
התקדמות בהסרה מלאה של השד הושגה על ידי המנתח האנגלי William Halsted בשנת 1882, שנעזר רבות על ידי ההתקדמות בגישות אספטיות ובהרדמה. בשיטת Halsted לרוב הוסרו שתי השדיים ובלוטות הלימפה האזוריות, ואף שרירי החזה שמתחת לשדיים.
גישה אגרסיבית זו גרמה לכאבים ולנכות, אך היה בה כדי למנוע הישנות המחלה (Olson ב-Bathsheba's breast: women, cancer & history משנת 2002).
לפני גישת Halsted הרדיקלית, שיעורי ההישרדות למשך 20 שנה היו רק 10%, וניתוחי Halsted העלו אותם ל-50%.
השיטה של cancer staging פותחה בשנות ה-20 וה-30 של המאה ה-20 להגדיר את שלב המחלה והתפשטותה.
המחקר האפידמיולוגי החלוצי על המחלה בוצע על ידי Janet Lane-Claypon שפרסמה בשנת 1926 ממצאים של 500 מקרים של סרטן שד ועוד 500 מקרי ביקורת עם רקע בריאותי ואורח חיים דומה, עבור משרד הבריאות הבריטי. כריתת שד מלאה נשארה הגישה הסטנדרטית בארה"ב עד שנות ה-70, אם כי באירופה ננקטו פרוצדורות לשימור השד, שנלוו בדרך כלל על ידי הקרנות מאז שנות ה-50.
האונקולוג האמריקני Jerome Urban עודד הסרה רדיקלית של השד, ואף הסרה של רקמות שכנות עד שנת 1963, כאשר בחינה של שיעורי ההישרדות ל-10 שנים מצאה נתונים דומים גם בניתוחי הסרת שד פחות רדיקלית.
במהלך שנות ה-70 פותחו פרוצדורות לשימור השד שהוכחו כיעילות באופן דומה להסרת השד (Lacroix ב-A Concise History of Breast Cancer משנת 2011). בשנות ה-80 וה-90 טופלו על ידי השתלת מח עצם במחשבה שהליך זה ישפר את ההישרדות לטווח ארוך. אך גישה זו הוכחה כבלתי יעילה, כאשר 15-20% מהמטופלות בדרך זו נפטרו מסיבוכיה. אל כל אלה התווספו בשנת 1995 דיווחים מה-Nurses' Health Study ומה-Women's Health Initiative trial על כך שטיפולים הורמונליים בנשים בגיל המעבר אף הגדילו משמעותית את הופעת סרטן השד.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע
07/11/2021
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
