חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

עדכונים בטיפול בסרטן השד – חלק א

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.

 

סרטן השד הוא סוג הסרטן השני בשכיחותו בקרב נשים, כאשר רק סרטן עור שאינו מלנומה מקדים אותו ברשימה זו. יחד עם זאת, סרטן השד מהווה את הסיבה העיקרית לתמותה מסרטן בקרב נשים בעולם כולו.

בארה”ב סרטן השד מהווה את הסיבה השנייה בחשיבותה לתמותה בקרב נשים, כאשר רק סרטן הריאות מקדים אותו בקטלניותו, ומדי שנה מאובחנות 316,000 נשים אמריקאיות עם סרטן שד (Siegel וחב’ ב-CA Cancer Journal of Clinics משנת 2019).
הטיפול בסרטן השד מחייב צוות רב-דיסציפלינרי של אונקולגים וכירורגים, כיוון שרוב מקרי סרטן השד מאובחנים בעזרת ממוגרפיה או על ידי בדיקה גופנית, רופאי המשפחה הם לעתים הראשונים שבאים במגע עם נחשדת לסרטן זה בשלב האבחון הראשוני (Ruddy ו-Ganz ב-JAMA משנת 2019).

 

גורמי סיכון לסרטן השד והאסטרטגיות להפחתתם:

גורמי הסיכון לסוג סרטן זה כוללים גיל מתקדם, הופעת וסת ראשונה בגיל מוקדם, הופעת תסמיני גיל המעבר בשלב מאוחר יחסית, אישה ללא ילדים, אישה שמעולם לא הניקה, היסטוריה משפחתית של סרטן השד, רקמת שד דחוסה, אישה שעברה טיפולים הורמונליים, או אישה שטופלה בעבר על ידי הקרנות באזור החזה.

וריאנטים גנטיים הכרוכים עם סיכון מוגבר של סרטן השד, כוללים מוטציות בגנים הקובעים רגישות לסרטן השד BRCA 1 ו-BRCA 2 (על פי O’Sullivan וחב’ ב-Mayo Clinic Proceedings משנת 2018).
מספר כלים להערכת הסיכון לסרטן השד פותחו במרוצת השנים, כגון Ontario Family History Assessment או Seven Questions Family History Screening, ואלה עשויים לזהות אישה בסיכון למוטציות בגן BRCA1/2, או לסיכונים גנטיים אחרים (Owens וחב’ ב-JAMA משנת 2019).

כלי נוסף הוא ה-National Cancer Institute Breast Cancer Risk Assessment Tool, שעשוי לספק הערכה על הסיכון להופעת סרטן השד במהלך 5 השנים הבאות במקרים של נשים עם המוטציה ב-BRCA1/2 (על פי Visvanathan וחב’ ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2019).
מטופלות עם למעלה מ-3% סיכון לסרטן השד ב-5 השנים הבאות, נחשבות ככאלו בסיכון מוגבר. תכשירים להפחתת הסיכון כוללים את טמוקסיפן ורלוקסיפן (שם מותג אוויסטה) ממשפחת התרופות SERM (או Selective Estrogen Receptor Modulator), האנטגוניסטיות לאסטרוגן.

 

טמוקסיפן הוא הורמון סינתטי אנטגוניסט לאסטרוגן הניתן באופן פומי והוא הטיפול האנטי-סרטני הנפוץ ביותר, שיעיל בשלבי המחלה השונים, בחולות לפני ובעת גיל הבלות המינית.
טמוקסיפן משמשת גם למניעת סרטן בנשים בסיכון גבוה, כגון נשים עם מוטציות בגנים BRCA-1 או BRCA-2.
התרופה יעילה רק בחולות שהגידולים הסרטניים שלהם מבטאים קולטנים לאסטרוגן או לפרוגסטרון.
יעילות הטמוקסיפן מוגבלת עקב נטיית תאי סרטן לפתח עמידות לתרופה זו.

 

לרלוקסיפן יש פעילות נוגדת אסטרוגן ברירית הרחם וברקמת השד, ולפיכך תכשיר זה מפחית את הסיכון ללקות בסרטן השד. רלוקסיפן מיועדת לנשים לאחר הפסקת המחזור למניעת סרטן השד (בעיקר לסוג הפולשני).

 

משפחת תכשירים אחרת המיועדת לנשים בגיל 35 שנה ומעלה הנמצאות בסיכון מוגבר לסרטן השד, ולסיכון מופחת לחוות תופעות לוואי לטיפולים, היא זו של מעכבי האנזים aromatase החיוני ליצירת אסטרוגן.

התכשיר Letrozole (שם מותג Femara), נועד כטיפול אנטי הורמונאלי לטיפול משלים (adjuvant) בסרטן שד מוקדם אצל נשים לאחר הפסקת המחזור, שהן בעלות קולטנים חיוביים לאסטרוגן, ולסרטן שד מתקדם אצל נשים לאחר הפסקת המחזור החודשי.
בכ-70% מהמקרי סרטן השד קיים ביטוי-יתר לקולטני ההורמון הנשי אסטרוגן, המעודד את התאים הסרטניים להתרבות ולגדול.
סוגי סרטן אלו ידועים כ”גידולי קולטן אסטרוגן חיובי”. Femara הוא הורמון סינתטי המונע כאמור יצירת אסטרוגן, בנשים בשלב לאחר הפסקת המחזור החודשי. אסטרוגן נוצר בעיקר כתוצאה מהמרה של הורמונים אחרים כגון אנדרוגנים, הורמוני מין זכריים, לאסטרוגן, כאשר תהליך ההמרה נגרם על ידי האנזים aromatase הממוקם בכבד ובמאגרי השומן בגוף.

 

תכשיר אחר בקבוצת התרופות המעכבות את פעילות aromatase הוא anastrozole (שם מותג Arimidex) היעיל כמו טמוקסיפן בבלימת התקדמות המחלה בנשים הסובלות ממחלה מתקדמת, עם היתרון שהשימוש בה אינו כרוך בתופעות הלוואי המשמעותיות יותר של טמוקסיפן (גידולי רירית הרחם ונטייה מוגברת לקרישת הדם).
לפיכך, Arimidex מקובל במסגרת הטיפול בנשים עם מחלה מתקדמת – בהיותו בולם את המשך התפתחות המחלה לאורך זמן ממושך.
תכשיר שלישי באותה קבוצה הוא exemestane (שם מותג Aromastin) הניתן כטיפול adjuvant לנשים בגיל המעבר עם תאי סרטן מכילי קולטן לאסטרוגן בשלבי מחלה מוקדמים לאחר טיפול של 2-3 שנים עם טמוקסיפן, והוסבו ל-Aromastin להשלמה של טיפול ל-5 שנים נוספות. תכשיר זה אושר על ידי ה-FDA באוקטובר 1999. הטיפול עם Aromastin מאושר גם לנשים בגיל המעבר עם סרטן שד מתקדם, בהן המחלה התקדמה במהלך הטיפול עם טמוקסיפן.

 

כריתה דו-צדדית של השדיים יכולה להיות מוצעת לנשים הנמצאות ברמת סיכון גבוהה במיוחד כגון אלו עם מוטציות בגן BRCA1/2 או אלו עם סיפור של סרטן שד במספר נשים בקרבת-דם ראשונה (Tung וחב’ ב-journal of Clinical Oncology משנת 2020).
ישנן ראיות אפידמיולוגיות לכך שניתוח mastectomy דו צדדי מפחית את שיעורי סרטן השד הפולשני באוכלוסיות נשים בסיכון גבוה (Heemskerk-Gerritsen וחב’ ב-Breast Cancer & Research Treatment משנת 2019, Carbine וחב’ ב-Cochrane Database Systemic Review משנת 2018, ו-De Felice וחב’ ב-Annals of Surgery & Oncology משנת 2015).

 

הדירוג של סרטן השד:

הגורמים שעל בסיסם מדרגים את שלב המחלה (staging) הם ממדי הגידול, המעורבות של בלוטות הלימפה, הופעת גרורות, וסמנים ביולוגיים ספציפיים כגון נוכחות של קולטנים לאסטרוגנים ולפרוגסטרון על פני התאים הסרטניים, ונוכחות הקולטן ERBB2 (שבעבר נקרא HER2) (על פי Hortobagyi וחב’ ב-Staging Manual משנת 2018).

הקולטן HER2 (או human epidermal growth factor receptor-2) מופיע על תאי הגידול של אחת מ-5 נשים עם סרטן שד, שהוא אגרסיבי. משפחת חלבוני HR מורכבת מ-4 קולטנים מסוג טירוזין קינאזה החוצים את ממברנת התא (HER1 עד HER4). ביניהם HER2 הוא בעל תפקיד חשוב בבקרה על גדילה וחלוקה של תאים תקינים. אחרי האבחון ההיסטולוגי של סרטן השד, כל הדגימות הפתולוגיות אמורות להיבחן למציאות קולטנים לאסטרוגן, לפרוגסטרון וכן הסטטוס של ERBB2 (על פי Allison וחב’ ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2020).

 

סרטני שד שאינם מכילים אף לא אחד משלושת הקולטנים האלה מכונים “triple negative”‘ והם נחשבים אגרסיביים במיוחד בהשוואה לסוגים אחרים של סרטן השד.
שיעור קבוצה זו הוא כ-17%-12% מכלל סרטני השד.
רוב הנשים עם סרטן שד triple negative הן בגיל שמתחת לגיל שנות המעבר, ובחלק מהמקרים נמצא קשר למוטציה בגן BRCA1. כיוון שגידולים אלה הם נטולי שלושת הקולטנים האמורים, אין טיפול מכוון (Targeted Therapy) מתאים וכימותרפיה היא עיקר הטיפול. למרות שיעור תגובה גבוה יותר לכימותרפיה, לרוב המטופלות פרוגנוזה גרועה יותר לאחר טיפול כימותרפי.

 

שלב המחלה הידוע כ-Ductal Carcinoma in Situ או Intraductal Carcinoma (להלן DCIS) הוא סרטן שד לא חודרני.
DCIS מוגדר בהתרבות לא מבוקרת של צינוריות החלב – ללא חדירה של קרום הבסיס של הצינוריות. זהו השלב המוגדר כ-stage 0. סרטן שד בשלבי חודרנות מוקדמים מוגדר כ-stage I, או IIa או IIb. לעומת זאת סרטני-שד מתקדמים-מקומיים מוגדרים כ-IIIa, או IIIb או IIIc. כל השלבים הללו של סרטן השד אינם גרורתיים. לעומתם stage IV הוא גרורתי.

 

Stage O, סרטן שד לא חודרני, DCIS:

כאמור DCIS היא השלב של קרצינומה לא חודרנית, הניתן לזיהוי בדרך כלל על ידי ממוגרפיה, המראה מיקרו-היסטידויות המוגבלות לצינוריות החלב של השד (Vinnig וחב’ ב-Evidence Report משנת 2009).
אם סרטני שד בשלב זה אינם מטופלים, עד 40% מהמקרים יתקדמו לשלב של סרטן שד חודרני (Cowell וחב’ ב-Molecular Oncology משנת 2013).

בשלב של DCIS הטיפול הוא על ידי הרחקת הגוש (lump) המזוהה בשד (lumpectomy) כולל הרחקה של 2 מ”מ בשולי הגוש, מלווה בהקרנות, או על פי שיקולי הרופא והסכמת המטופלת כריתה מלאה של השד הנגוע (Morrow וחב’ ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2016).
יום לפני ביצוע פרוצדורת ה-mastectomy מתבצעת ביופסיה של בלוטת הלימפה הסנטינלית (בלוטת הזקיף או השומר) על מנת למצוא מעורבות שלה.
לאחר פרוצדורת הכריתה של השד, ביופסיה של בלוטת הזקיף עלולה להיות בלתי אפשרית טכנית.
למטופלות שעברו lumpectomy מוצע לעבור טיפולי הקרנות, מה שמקובל במטרה להימנע מכריתת השד. הקרנות יכולות להיות מוצעות למטופלות עם נגעים קטנים בדרגת התפתחות נמוכה שנחשבות ככאלו עם סיכון מופחת לחזרת הנגע. אין הוריה לביצוע הקרנות בנשים שעברו כריתת שד.

 

מטופלות עם קולטני אסטרוגן, אמורות להיות מטופלות במשך 5 שנים על ידי תרפיה אנדוקרינית. טיפול זה כולל טמוקסיפן אם החולה צעירה יחסית, או בתכשיר מעכב aromatase אם החולה בגיל המעבר. קרצינומה לובולרית in situ שנחשבה בעבר ממאירה, אינה קרצינומה למרות שמה, אך יחד עם זאת היא מחלה שגשוגית שמעצם היותה היא מהווה סיכון מוגבר לסרטן שד עתידי.
כיום קרצינומה לובולרית in situ אינה נכללת בהנחיות לדירוג (staging) של סרטן השד. לובולר קרצינומה in situ ((LCIS מבטאת שינויים בתאים שבבלוטות החלב, אבחון הדורש מעקב, אך לרוב אינו מצדיק ניתוח.
סרטן השד מכיל מספר לא קטן של סוגי סרטן שמתחילים ברקמת השד.

הסוג הנפוץ ביותר הוא IDC (invasive ductal carcinoma) שהוא סרטן שד שמתחיל בצינוריות החלב.
הסוג הפחות נפוץ ממנו בהרבה הוא ILC (או invasive lobular carcinoma) שמתחיל בבלוטות החלב בשד. על סוג זה של סרטן שד ידוע פחות מאשר על הסרטן הנפוץ יותר IDC.
ILC קשה יותר לגילוי באמצעי הדמיה וגם התנהגותו הקלינית שונה מזו של ה IDC.
סקר רטרוספקטיבי עדכני מצא שאתרי הגרורות של סרטן זה שונים מאתרי הגרורות של סוגים אחרים של סרטן שד. ILC המבטא קולטנים להורמונים וכמעט תמיד שלילי ל-HER2, נוטה יותר להתפשט לקרומי חלל הבטן והמוח ולמערכת העיכול, ונוטה פחות להתפשט לריאות.

 

נמשיך ונדון בעדכונים בטיפול בסרטן השד במאמר ההמשך.

 

בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע
24/10/2021
לקריאת כל הכתבות של פרופ’ בן-עמי סלע לחץ כאן

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים