חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

עדכונים בהתנהלות בדלקת ראשונית צלקתית של דרכי מרה Primary Sclerosing Cholangitis חלק א

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.

 

Primary Sclerosing Cholangitis הייתה ידועה בעבר כ- primary biliary cirrhosis(להלן PBC), היא מחלת הכבד האוטו-אימונית השכיחה ביותר (Gulamhusein ו-Hirschfield ב-Nature Review in Gastroenterology & Hepatology משנת 2020), כמחלה כרונית לשארית החיים, הבאה לביטוי על ידי נזק אוטו-אימוני כרוני של הצטלקויות והצרויות בדרכי המרה הקטנות בתוך ומחוץ לכבד (Rodrigues וחב’ ב-Journal of Hepatology משנת 2018).

PBC מזוהה בדרך כלל בשלביו המוקדמים במטופל עם רמות מוגברות בנסיוב של alkaline phosphatase ו-γ-glutamyl transferase וכן נוכחות של נוגדנים אנטי-מיטוכונדריאליים בצירקולציה.

התסמינים של PBC, למרות המגוון הרחב שלהם, יכולים להיות בולטים ללא קשר מידי לחומרת המחלה, והם יכולים לכלול את תסמונת Sicca הידועה גם כתסמונת Sjögren, צהבת, זיהומים בדרכי המרה, אי-נוחות בטנית, הפרעות בספיגת ויטמינים, שחמת, וסרטן דרכי המרה, גרד, עייפות וכאב עצמות, המדווחים על ידי המאובחנים עם .PBC
תרפיה היא בעלת השפעה ניכרת כאשר היא תוקפת את התוצאות הדלקתיות והפיברוטיות של הכולסטאזיס, ואכן שני התכשירים המאושרים לטיפול, ursodeoxycholic acid ו-obeticholic acid (Nevens וחב’ ב- New England Journal of Medicine משנת 2016), מפחיתים את התוצאות של הכולסטאזיס, בעוד תרפיות אנטי-כולסטטיות חלופיות כוללות את bezafibrate, ותכשירים חדים המכוונים כנגד מסלול PPAR (אוperoxizone proliferators-activated receptor ) בגרעין התא.

היבטים גלובאליים של PBC:

מדי שנה, לפחות 100 אלף אנשים ברחבי העולם מאובחנים עם PBC, ומחקרים מראים שלפחות 1 מתוך 1,000 נשים מעל גיל 40 שנה לוקה במחלה לדרגותיה (Boonstra וחב’ ב-Journal of Hepatology משנת 2012).
התיאורים הראשונים של PBC היו של נשים עם מאפיינים דרמטולוגיים של מחלת כבד צהבתית סופנית, עם קסנטומה (כתמי עור צהובים) או קסנטלזמה (כתמים באזור העיניים). ככל שהמחקר התקדם והתגלה הקשר בין מציאות אוטו-נוגדנים כנגד המיטוכונדריה לבין PBC, האבחון של מחלה זו הוא מוקדם יותר ונחסכים סממנים מתקדמים שלה (Murillo-Perez וחב’ ב-Hepatology משנת 2018).

ההשערה ש-PBC גלובאלי היא מחלה הומוגנית בתסמיניה ותוצאותיה, מאותגרת כיום על ידי התיאור של מהלך המחלה האגרסיבי באינדיאנים קנדיים, לדוגמה (Asuri וחב’ ב-Liver International משנת 2018).
באזור הפסיפיק של אסיה, השכיחות של PBC נראית גבוהה יותר ממה שנחשב קודם לכן עם מתווה מחלה המאובחנת בגיל מאוחר יותר של 60 שנה. סקירה סיסטמתית זיהתה 18 מחקרים מ-7 מדינות (יפן, סין, ניו-זילנד, דרום קוריאה, הודו, אוסטרליה וסינגפור), (Zeng וחב’ ב-Hepatol International משנת 2019). סך השכיחות של PBC היו 118.75 מקרים לכל מיליון איש, כאשר השכיחות הגבוהה ביותר נרשמה ביפן ובסין (191.18 מקרים לכל מיליון איש), והשכיחות הנמוכה ביותר נרשמה בדרום קוריאה ובאוסטרליה (39.09 מקרים לכל מיליון איש).

 

במחקר רב-מוסדי של Yagi וחב’ ביפן (Science Report משנת 2018), נמצא שמגדר נשי, גיל צעיר מ-50 שנה, ורמה נמוכה של אלבומין בנסיוב, כרוכים באופן בלתי-תלוי בעייפות ובגרד. תצפיות אפידמיולוגיות בבריטניה ובצרפת, העלו שסיכונים להתפתחות PBC כוללות עישון, היסטוריה של כולסאטזיס במהלך הריון, וזיהומים נשנים של מערכת השתן (Prince וחב’ ב-Gut משנת 2010,ו-Corpechot וחב’ ב-Journal of Hepatology מאותה שנה).
אמנם, מעקב אחר תחלואה גלובאלית ב-PBC, מעלה שעישון וחשיפה לטוקסינים סביבתיים להם נחשפים עובדי מכרות, או אלה בתעשיית סוללות הנחשפים לקדמיום, מגבירים את הסיכון למחלה.

היחס של התחלואה בין נשים לגברים הוא 6.1:1.0 כפי שהוא מצטייר ממחקר במדגם סיני גדול, באזור בייג’ינג בו מתוך 1,255 מאובחנים עם PBC נמצא ש-168 היו גברים, ואילו 1,087 היו נשים (Zhang וחב’ ב-World Journal of Gastroenterology משנת 2015).
נתוני אוכלוסייה אירופית מהשנים 2000-2009 נאספו מסך של 9.7 מיליון איטלקים מאזור לומברדיה בצפון איטליה ומ-5.5 מיליון תושבי דנמרק (Lieo וחב’ ב-Science Report משנת 2016). בלומברדיה נמנו 2,970 מקרים של PBC עם יחס של 2.3:1.0 של נשים לגברים, ואילו בדנמרק נמנו 722 מקרים כאשר נשים לקו במחלה פי 4.2 לעומת גברים.

 

פתוגנזה:

כאמור PBC פוגע יותר בנשים ורק לעתים נדירות פוגע בילדים (Dahlan וחב’ ב-Gastroenterology משנת 2003). המחלה מאופיינת על ידי איבוד של העמידות החיסונית לפעילותו של אנזים קריטי לפוספורילציה חמצונית, שהוא מרכיב E2 של הקומפלקס pyruvate dehydrogenase הידוע כ-PDC-E2 (Hirschfield וחב’ ב-Journal of Hepatology משנת 2017, ו-Lindor וחב’ ב-Hepatology משנת 2019).
בנוסף, הציטוקין IL-12 ואינטרפרון-גמה מסייעים להתהוות כולנג’יטיס המוּנע על ידי מערכת החיסון, בגרימת נזק כרוני לתאי האפיתל של המרה, להתנוונותם, ולתהליך אפופטוזיס הגורם למותם (Bae וחב’ ב-Hepatology משנת 2018, ו-Erice וחב’ באותו כתב עת מאותה שנה).
רמז לגורם גנטי שעשוי לשחק תפקיד ב-PBC נובע ממחקר בתאומים זהים בו נמצא שיש סיכון של כ-60% לתאומו של מאובחן במחלה להיות מאובחן אף הוא עם PBC (Selmi וחב’ ב-Gastroenterology משנת 2004).

 

אימונוביולוגיה של המחלה:

נוגדנים עצמיים כנגד מיטוכונדריה ממוקמים בצפיפות על פני שטח הפנים האפּיקלי של תאי אפיתל של המרה ומהווים גריין של תהליך האפופטוזיס של תאים אלה (Matsumara וחב’ ב-Hepatology משנת 2004, ו-Ileo וחב’ באותו כתב-עת משנת 2009).
מתווה דומה של מיקום הנוגדנים הללו על פני תאי אפיתל של בלוטות הרוק נמצא במטופלים עם PBC בהם אובחנה גם תסמונת Sicca (על פי Tsuneyama וחב’ ב-Autoimmunity משנת 1997). מספר מודלים של PBC פותחו בעכברים מהונדסים עם מסלולי השפעה של אינטרפרון או של ציטוקינים שעברו שינוי (Katsumi וחב’ ב-Clinical Review of Allergy & Immunology משנת 2015).

עכברים אלה איבדו את רגישותם ל-PDC-E2 שהוא האוטו-אנטיגן העיקרי העיקרי במיטוכונדריה, כאירוע המוקדם ביותר המתרחש עוד לפני הופעת תסמינים קליניים. המודלים העכשוויים של מסלולים אימונו-רגולטוריים ב-PBC מתמקדים בתאי T-helper-1 (או Th1) ובתאי Th-17 (Yang וחב’ ב-Hepatology משנת 2014).
בהתאמה למעורבות של מערכת החיסון במחלה, נמצא שתאי החיסון העוברים הסננה מורכבים בעיקר T מסוג +CD4 עם מעורבות קטנה יותר של תאי T ציטוטוקסיים מסוג +CD8. מספרם של תאי +CD4 גדל משמעותי בבלוטות הלימפה ובכבד בהשוואה למספרם בדם. תאי T מסוג +CD4 ספציפיים לאוטו-אנטיגנים מיטוכונדריאליים אינם מתגלים באנשים בריאים או באלה עם מחלות כבד אחרות.

 

גורמי מחלה הקשורים לתאים אפיתליאליים של המרה:

תפקוד נורמלי של תאי אפיתל מרתיים כולל הפרשה מרתית של הכבד (choleresis) העשירה בביקרבונאט פעיל המגן על הממברנה והוא בעל תפקיד חשוב בתפעול של הטרנספורטר המרתי AE2 בשילוב עם תעלת הכלוריד CFTR (או cystic fibrosis transmembrane conductance regulator).
“מטריית” ביקרבונאט אחראית לדה-פּרוטונציה של חומצות מרה א-פולריות הידרופוביות, ומונעת מהם לחדור ממברנות באופן בלתי מבוקר (Hohenester וחב’ ב-Hepatology משנת 2012).
במטופלים עם PBC, הודגם ביטוי מופחת של AE2 בתאים אפיתליאליים של המרה, מה שמאפשר השפעה טוקסית של חומצות מרה החודרות לתאים אלה (Melero וחב’ ב-Hepatology משנת 2002).

 

חומצות מרה הידרופוביות מדכאות את הביטוי של AE2 על ידי שהן משרות עקה חמצונית פעילה, ובניסויים בתרבית עם תאי אפיתל מרתיים, נמצא לדוגמה ש-glycochenodeoxycholic acid מגבירה את הביטוי של הסמנים הממברנליים הרלוונטיים אימונולוגית HLA-DR ו-CD40 על פני תאי אפיתל מרתיים (Hisamoto וחב’ ב-Journal of Autoimmunity משנת 2016).
חומצות מרה אחראיות גם לאפופטוזיס המבוקר על ידי האנזים המסיס adenylyl cyclase התלוי במאגרים תוך תאיים של +Ca2, ומופעל על ידי מסלולי אפופטוזיס אינטרינזיים, ובכך פוגעים בפעילות של AE2, ומגרים את תאי המרה המפרישים מלחי מרה (כולנגיוציטים) לפגיעה אפופטוטית על ידי שפעול של adenylyl cyclase (על פי Chang וחב’ ב-Hepatology משנת 2016).

הביטוי של hsa-mir-506 (או (homo sapiens microRNA-506 שהוא קודמן של מיקרו-RNA, מוגבר במטופלים עם PBC והוא כנראה בעל תפקיד בוויסות שלילי של ביטוי AE2 ושל ITPR3 (או Inositol 1,4,5-trisphosphate receptor, type 3) שהוא חלבון המהווה קולטן של inositol triphosphate וכן מהווה חלק מתעלת סידן.
העקה החמצונית שיוצרות חומצות מרה הידרופוביות מסייעת לתהליכים בלייה של תאי האפיתל המרתיים, הנוצרת גם על ידי הכימוקין CCL20, וכל אלה גורמים להצטברות בשער הכבד של תאי Th17 הנחשבים פוגעניים. מטה-אנליזה של מחקרים על genome-wide association זיהתה את הגן המקודד ל- CCL20 כגורם סיכון חדש ל-PBC, מה שמחזק את ההשערה של דלקת מושרית על ידי כימוקינים הרלוונטית לנזק המרתי. מסלול הנזק המתחיל בפגיעה אימונולוגית, עובר לכולסטאזיס, ומסתיים בפיברוזיס בהחלט מצדיק טיפול ב- ursodeoxycholic acid ואכן טיפולים עם תכשירים המווסתים את מערכת החיסון, עדיין אינם מוכיחים נכון להיום יעילות קלינית למטופלים (Coombs וחב’ ב-Hepatology משנת 2005, Myers וחב’ ב-American Journal of Gastroenterology משנת 2013, Hirschfield וחב’ ב-Hepatology משנת 2016, ו-de Graaf וחב’ ב-Hepatology Communication משנת 2018).

 

בנוסף, תרפיות אנטי-פיברוטיות לתחלואת כבד לא תורגמו עדיין לשגרה הקלינית. כיוון שיש משמעות מוכחת של כולסטאזיס בחולי PBC, יש תנופה בבדיקת יעילותם של תכשירים או תרפיות אנטי-כולסטאטיות כגון אגוניסטים של FXR, אגוניסטים של PPAR ו-אנאלוגים של Beuers) FGF19 וחב’ ב-Journal of Hepatology משנת 2015).
חלק מתכשירים אלה נבחנים כבר בניסויים קדם-קליניים בחולים בשלבי מחלה שונים (Jones וחב’ ב-Lancet Gastroenterology & Hepatology משנת 2017, ו-Mayo וחב’ ב- Hepatology Communication משנת 2018).
מאמצים עדכניים אלה בפיתוח תכשירים חדשים יתחרו כנראה באלה המשמשים כיום לטיפול כגון obeticholic acid (שהוא אגוניסט סמי-סינטטי של FXR (או farnesoid X receptor) שהוא קולטן של חומצות מרה כגון chenodeoxycholic acid), ו-bezafibrate שהוא אגוניסט של PPAR).

 

האבחון של PBC:

אימונו-סרולוגיה, מהווה מפתח לאבחון מטופל עם PBC. מעל 90% מהמטופלים יימצאו חיוביים לנוכחות של נוגדנים אנטי-מיטוכונדריאלים.
כאשר מטופל נמצא שלילי לנוכחות נוגדנים אלה, ניתן לבצע בדיקה אימונו-פלואורסצנטית של נוגדנים אנטי נוקלאריים (ANA) שמסוגלת לסייע באבחון המחלה. בדיקות אימונולוגיות אנטי-נוקלאריות יכולות לגלות נוכחות נוגדנים כנגד גליקופרוטאין-210, או נוגדנים כנגד sp-100, שני חלבונים ספציפיים ל-PBC. בפרט שנמצא שנוכחות של גליקופרוטאין-210 כרוכה בחומרת המחלה (Oertelt וחב’ ב-Hepatology משנת 2007, ו-Nakamura וחב’ באותו כתב עת מאותה שנה).
ההנחיות ממליצות שנוכחות של נוגדנים אנטי-מיטוכונדריאלים בשיטות אימונו-פלואורסצנטיות או נוכחות של נוגדני ANA, מספיקים בדרך-כלל לאבחון המחלה. ביופסיית כבד, למרות שאינה נפוצה בשגרת האבחון של PSC בגלל חודרנותה והנזק הפוטנציאלי לו היא עלולה לגרום, מתבצעת באותם מקרים בהם התוצאות של הבדיקות הסרולוגיות אינן ברורות.

 

ביופסיות יכולות להתבצע לקביעה של דרגת הפיברוזיס בכבד. בדיקות אולטרה-סאונד עשויות אף הן לסייע בשלילת חסימה מרתית, ועשויה גם כן בפשטות ובבטיחות לזהות מאפיינים של שחמת הכבד או של טחול מוגדל שהוא סממן של יתר לחץ-דם שערי. בדיקה נוספת העשויה לסייע באבחון הנזק לכבד היא בדיקת אלסטוגרפיה המכמתת בדייקנות את דרגת הפיברוזיס הכבדית על ידי מכשיר הסורק את הכבד ובודק את מידת האלסטיות שלו. זו בדיקה אמינה שאינה חודרנית, ויכולה לסייע בקביעת שלב המחלה במטופלים עם PBC (Corpechot וחב’ ב-Hepatology משנת 2006).

 

בדיקות דם:

המתווה השולט המתגלה על ידי בדיקות-דם של חולים עם PBC, שאחת מהן היא עליה ברמתalkaline phosphatase. עליה מקבילה ברמת האנזים γ-גלוטמיל טרנספראזה מתאימה לנזק כבדי תואמת אף היא נזק כבדי, היא משקפת גם נזקים דלקתיים ועקה חמצונית בהיבט הרחב יותר. נתוני הבסיס לפני טיפול עם ursodeoxycholic acid מציעים שרמות חומצות מרה בנסיוב ופעילות של alkaline phosphatase יכולות לשמש מדד לירידה בהפרשה קניקולרית ולאצירה מוגברת של חומצות מרה מה שמגביר את סינתזתalkaline phosphatase ושחרור אנזים זה לדם (בניגוד למרה).
חומצות מרה, (במיוחד cholic acid ו-chenodeoxycholic acid, אך לא ursodeoxycholic acid) כאשר 2 חומצות המרה הראשונות מווסתות עיקריות של FXR. גם ליפופוליסכרידים יכולים לשפעל באופן בולט את סינתזתalkaline phosphatase בכבד (Poupon ב-שנת 2015).
במטופלים עם PBC יכולים גם למצוא עליות לא בולטות ברמת שני האנזימים ALT ו-AST, ורק לעתים נדירות רמותיהן עולות פי-5 מרמות הנורמה שלהם ב-PSC.

 

נמשיך ונדון ב-כולנג’יטיס מרתית ראשונית במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע.
17/01/2021

   לקריאת כל הכתבות של פרופ’ בן-עמי סלע לחץ כאן
אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים