פרופ' (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב. 
הערכת PBC והסכנות הכרוכות בה:
PBC היא מחלת כבד אוטו-אימונית שהטיפול בה מורכב. שיעורי השתלות הכבד ירדו באופן משמעותי, מה שמוסבר בשיפור בתוצאות הכולסטתיות של המחלה בעזרת טיפולים משופרים. אף-על-פי-כן, ההתפתחות של מחלת כבד מתקדמת כרוכה עם יתר לחץ-דם שערי, כשל כבדי, ואף סיכון לקרצינומה הפאטוציטית.
הישרדות ב-PBC תלויה במידה רבה בזיהוי מוקדם של המחלה, ובטיפולים מושכלים. סמנים של חומרת המחלה ובעיקר רמת בילירובין וספירת טסיות הדם (תרומבוציטים), ואף תוצאות בדיקות ההדמיה, עשויים להצביע על שחמת הכבד, או על המורפולוגיה שלו בבדיקת אולטרה-סאונד שיכולה לזהות גם טחול מוגדל, זאת בתוספת של בדיקות אלסטוגרפיה לבדיקת "קשיחות" הכבד כמו גם MRI.
סמנים בנסיוב של פיברוזיס, יכולים אף הם לסייע. הדרוג של מחלת הכבד (staging) חיוני במיוחד באלה עם מחלה מתקדמת, בהם דחיפות ויעילות הטיפולים קריטיות להאטת התדרדרות נוספת. הריבּוּד (stratification) של סיכוני המחלה צריך להתבצע בשלבי מחלה מוקדמים ככל האפשר, (לדוגמה האבחון שלה בגיל צעיר, מתחת 45 שנה, נוגדנים אנטי-גרעיניים (ANAs), ורמת בילירובין).
מחקרים רבים הצביעו על סיכון גבוה של אירועים חמורים במטופלים עם תגובה לא מספקת לטיפול עם ursodeoxycholic acid שנבחנת בדרך כלל כשנה לאחר תחילת טיפול זה על פי מדדים של GLOBE score או של UK-PBC risk score (על פי Lammers וחב' ב-gastroenterology משנת 2015).
הקריטריונים של תגובה לטיפולים מוגדרים בספרות באופן מגוון. בניסוי בו הטיפול נעשה עם obeticholic acid, הקריטריונים להערכת התגובה לטיפול היו פעילות alkaline phosphatase גבוה פי 1.67 מהרף העליון של תחום הנורמה, ורמת בילירובין הגבוהה פי 2 מהרף העליון של תחום הנורמה, או שניהם, מצביעה על מטופלים עם PBC הנמצאים בסיכון גבוה של פרוגנוזה גרועה. הממצא ההיסטולוגי הידוע כ-interface hepatitis, כמו גם רמות מוגברות של האמינו-טרנספרזות ALT ו-AST מזוהים כגורמי סיכון למחלה מחמירה.
יש הסכמה רווחת שרמות alkaline phosphatase הנמוכות מרמה הגבוהה פי-1.5 מסף הנורמה העליון, וכן רמות נומליות של בילירובין, מעידות על תגובה טובה לטיפול.
ההתנהלות הטיפולית במאובחנים עם PBC:
דלקת, כולסטאזיס ופיברוזיס, מרכיבים את המסלול של הפגיעה הכבדית ב-PBC.
עד כה, טיפולים ביולוגיים שנועדו להפחית את הפגיעה החיסונית לא הוכחו כיעילים, והטיפול מתמקד בתרופות מכוונות נגד חומצות המרה, המפחיתות את הכולסטאזיס, את תהליכי הדלקת ואת הפיברוזיס. להלן נתעכב על 4 תרופות כאלה: א) תרופת קו-ראשון עם ידע וניסיון ניכר היא ursodeoxycholic acid (שמות מותג Ursolit ו-Ursofalk)) המוצעת לחולי PBC בדרגות מחלה שונות, במינון יומי פומי של 13-15 מיליגרם/ק"ג משקל. Ursodeoxycholic acid היא חומצת מרה רביעונית טבעית הנוצרת בתהליך של β-אפימריזציה של חומצת המרה השניונית chenodeoxycholic acid על ידי המיקרוביוטה, המופרשת מהכבד והיא אנטי-דלקתית.
ברגע שמטופל מאובחן עם PBC, ההנחיות הרפואיות מציעות להתחיל טיפול עם ursodeoxycholic acid, כאשר הטיפול מכוון לשארית החיים, גם לאחר השתלת כבד (Corpechot וחב' ב-Journal of Hepatology משנת 2020). עבור רוב המשתמשים בתרופה זו הטיפול בטיחותי ונסבל היטב גם אם היא ניטלת 2-3 פעמים ביום, עם תופעות לוואי כמו נפיחנות, עלייה במשקל, ולעתים מועטות גם איבוד שיער. יעילות טיפול זה מנוטרת על ידי מעקב אחר ירידה ברמות alkaline phosphatase ובילירובין בנסיוב.
לגבי מטופלים עם PBC ללא שחמת כבד המגיבים היטב לתרופה זו ההישרדות מצויינת, ועל פי מספר סדרות מחקר, אף אינה שונה מזו של אנשים בריאים תואמי-גיל (Kuiper וחב' ב-Gastroenterology משנת 2009, ו-Pares וחב' באותו כתב עת משנת 2006).
ב) Obeticholic acid מוצעת למטופלים עם תגובה לא טובה או עם עמידות ל-ursodeoxycholic acid ונחשבת כטיפול קו-שני. Obeticholic acid היא חומצת מרה סמי-סינטתית שבמינונים של מיליגרמים פועלת כאגוניסט בררני של FXR עם תכונות אנטי-דלקתיות, אנטי-פיברוטיות ויכולת להיות מופרשות על ידי הכבד.
השפעתה הפיזיולוגית של תרופה זו נובעת מהתקשרותה לקולטן FXR במעיים ובכבד, ובהשפעתה על יצירת האנטרוקין FGF19 (או fibroblast growth factor 19 שהוא הורמון המווסת סינתזה של חומצות מרה המשפיע על המטבוליזם של גלוקוזה ושל ליפידים).
המינון היומי האופטימלי של obeticholic acid הוא 5 מיליגרם שיכול להיות מוגבר ל-10 מיליגרם לאחר 3 חודשי טיפול (על פי ה-FDA) במקרים של מחלה מתקדמת (Child-Pugh דרגה B או C), או לאחר 6 חודשים על פי ה-EMA האירופי. יחד עם זאת, טיפול זה אינו יעיל עם מחלה מתקדמת המדורגת כ-Child-Pugh דרגה C, או המטופלים בשלב של שחמת הכבד.
תופעות לוואי של הטיפול עם obeticholic acid כוללות גרד המתפוגג בדרך כלל עם הזמן, ואף ניתן לטפל בו עם cholestyramine או עם rifampicin. הטיפול עם obeticholic acid חייב להתבצע בזהירות באלה עם מחלת כבד מתקדמת.
ג) הטיפול עם פיבראטים כגון fenofibrate או bezafibrate, היה מקובל תקופה מסוימת, ונתונים תצפיתיים אף דווחו של תגובה של יעילות ביוכימית בטיפול לטווח ארוך (Honda וחב' ב-Hepatology משנת 2013).
במקביל, הובעה דאגה מסוימת לאפשרות של טוקסיות של הפיבראטים לכבד, או לתגובה אוטו-אימונית מושרית על ידי התרופה, ורמה מוגברת של קראטינין. יחד עם זאת, טיפול יעיל עם פיבראטים נתמך על ידי דיווח על ניסוי אקראי ומבוקר כנגד פלצבו שנמשך שנתיים, בו טיפול עם bezafibtate שהראה תגובה ביוכימית רצויה כמו גם שיפור בגרד.
יחד עם זאת, בקבוצת המטופלים עם bezafibrate נרשמה עלייה של 5% ברמת קראטינין לעומת ירידה של 3% בקבוצת הפלצבו לאחר 3 חודשי טיפול, בשלושה מקבוצת ה-bezafibrate מתוך 50 המשתתפים בניסוי נרשמה עלייה ברמת האמינו-טרנספרזות, שהייתה גדולה פי-5 ומעלה, מעל הרף העליון של תחום הנורמה , זאת בהשוואה למשתתף אחד בקבוצת הפלצבו.
כמו כן, כאב שרירים (myalgia) נרשמה ב-20% ממטופלי bezafibrate, לעומת 10% בקבוצת הפלצבו. באחד מוך 50 משתתפי הניסוי אף אובחן rhabdomyolysis מתון, אך מטופל זה נטל במקביל סטטינים, אם כי אכן הרבדומיוליזה התפוגגה לאחר הפסקת הטיפול בפיבראט.
כאמור, גרד היא תופעת לוואי מטרידה ומשמעותית בחלק מהטיפולים התרופתיים ותשומת לב רבה מוקדשת לתופעה מטרידה זו.
הטיפול בגרד מתחיל בדרך כלל עם cholrstyramine שהוא resin הקושר חומצות מרה המינון הוא 4-12 גרם ליום, ויש להימנע משימוש בתכשיר זה באלה המטופלים בתכשירים כנגד עצירות עיקשת. טיפול קו-שני בגרד הוא על ידי rifampicin במינון של 160-500 מיליגרם ליום, אך יש צורך לנקוט בזהירות עם תכשיר זה מחשש לגרימת טוקסיות לכבד, וניתן אף לשקול טיפול מקביל עם ויטמין K במקרים נסיוב איקטרי (צהבהב) (Webb וחב' ב-Ailment & Pharmacological Therapy משנת 2018).
תכשירים נוספים שנוסו לטיפול בגרד כוללים gabapentin במינון יומי משתנה, naltrexone (במינון יומי של עד 50 מיליגרם) ו-sertaline במינון יומי של עד 100 מיליגרם שיעילותו נמוכה והוא אף יכול לגרום ליובש בפה. לאחרונה נערכו ניסויים עם התכשיר המעכב SLC10A2, ופעילותו בעיכוב של ספיגה מחדש של חומצות מרה (Hegade וחב' ב-Lancet משנת 2017).
יש גם דיווח על שימוש (off-label) ב-bezafibrate לטיפול בגרד כולסטאטי (Reig וחב' ב-American Journal of Gastroenterology משנת 2018).
התנהלות בסיבוכים של PBC:
ההתנהלות עם שחמת במטופלים על PBC כוללת מתן קדימות לאבחון מוקדם של הפאטו-קרצינומה, הפחתת הסיכון של שברים אוסטאפורטיים, ומניעת דימומים מדליות כתוצאה מיתר לחץ-דם פורטלי והוא סיבוך רציני הנוצר על רקע של שחמת הכבד, והתרחבות ורידים בוושט הדיסטלית אך גם בקיבה ובפי הטבעת.
דליות מתפתחות ב-30% מן החולים בעלי יתר לחץ דם פורטלי ושחמת (צירוזיס), כאשר שליש מקבוצה זו יפתחו בעתיד דימומים מדליות אלו. עם התקדמות המחלה, יש לנטר את החולים בבדיקות תקופתיות של תפקודי כבד בנסיוב, בדיקות הדמיה ואלסטוגרפיה, ואם יש צורך בבדיקות אנדוסקופיה לזיהוי דליות וושטיות.
בחולים המפתחים צהבת עיקש, מחלת כבד בלתי נשלטת וגדד חמור יש לשקול השתלת כבד (Aguilar ו-Carey ב-Clinical Liver Disease משנת 2018).
מאפיינים נוספים הכרוכים ב-PBC כוללים מסת עצם נמוכה הנובעת מאוסטאופורוזיס ומהיפר-ליפידמיה הנגרמת מכולסטאזיס.
מטופלים אלה מומלצים ליטול תכשירי סידן וויטמין D ועוברים תקופתית בדיקות צפיפות עצם והערכת סיכונים של שברי עצם. היפר-ליפידמיה יכולה להתבטא אצלם ב-xanthelasma, או משקעי ליפידים תת-עוריים באזור העיניים.
תכנון טיפולי במטופלים עם PBC
בברכה, פרופ' בן- עמי סלע
31/01/2021
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
